Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении

Рассмотрены биохимические механизмы действия гестаген/эстрогенных препаратов при лечении синдрома гиперандрогении. Описаны преимущества комбинации дроспиренона с этинидэстрадиолом для лечения акне, себореи и гирсутизма у женщин, одновременно нуждающихся в контрацепции....

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2006
Hauptverfasser:	Попова, Н.Ю., Духанин, А.С., Шимановский, Н.Л.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2006
Schriftenreihe:	Международный медицинский журнал
Schlagworte:	Клиническая фармакология
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53240
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении / Н.Ю. Попова, А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 116-119. — Бібліогр.: 15 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-53240
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-532402014-01-18T03:12:43Z Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении Попова, Н.Ю. Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология Рассмотрены биохимические механизмы действия гестаген/эстрогенных препаратов при лечении синдрома гиперандрогении. Описаны преимущества комбинации дроспиренона с этинидэстрадиолом для лечения акне, себореи и гирсутизма у женщин, одновременно нуждающихся в контрацепции. The biochemical mechanisms of action of gestagen/estrogen drugs in treatment for syndrome of hyperandrogeny are featured. The advantages of Drospirenon and Etinidestradiol combination in treatment of acne, seborrhea and hirsutism in women simultaneously requiring contraception are described. 2006 Article Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении / Н.Ю. Попова, А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 116-119. — Бібліогр.: 15 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53240 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Клиническая фармакология Клиническая фармакология
spellingShingle	Клиническая фармакология Клиническая фармакология Попова, Н.Ю. Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л. Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении Международный медицинский журнал
description	Рассмотрены биохимические механизмы действия гестаген/эстрогенных препаратов при лечении синдрома гиперандрогении. Описаны преимущества комбинации дроспиренона с этинидэстрадиолом для лечения акне, себореи и гирсутизма у женщин, одновременно нуждающихся в контрацепции.
format	Article
author	Попова, Н.Ю. Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л.
author_facet	Попова, Н.Ю. Духанин, А.С. Шимановский, Н.Л.
author_sort	Попова, Н.Ю.
title	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении
title_short	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении
title_full	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении
title_fullStr	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении
title_full_unstemmed	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении
title_sort	комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2006
topic_facet	Клиническая фармакология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53240
citation_txt	Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении / Н.Ю. Попова, А.С. Духанин, Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2006. — Т. 12, № 4. — С. 116-119. — Бібліогр.: 15 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT popovanû kombinirovannyegestagenéstrogennyepreparatyvlečeniigiperandrogenii AT duhaninas kombinirovannyegestagenéstrogennyepreparatyvlečeniigiperandrogenii AT šimanovskijnl kombinirovannyegestagenéstrogennyepreparatyvlečeniigiperandrogenii
first_indexed	2025-07-05T04:42:19Z
last_indexed	2025-07-05T04:42:19Z
_version_	1836780659352272896
fulltext	116 МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 4’2006 Андрогены как половые гормоны стероидного строения принимают участие в регуляции многих важных функций в организме не только мужчин, но и женщин. Установлено участие этих гормонов в созревании костной ткани, регуляции секреции гонадотропинов и синтеза липидов, выработке эндорфинов, факторов роста, инсулина и других биологических субстанций. В физиологических концентрациях андрогены участвуют в механизме регрессии фолликула в яичниках и определяют рост волос на лобке и в подмышечных впадинах. Однако при превышении их нормального уровня может наблюдаться избыточное стимулирующее действие андрогенов на функцию сальных желез и волосяных фолликулов, приводя к развитию синдрома гиперандрогении. В мире у 15–30 % женщин имеются те или иные признаки гипер- андрогении, которые проявляются в изменении внешнего облика и фигуры, голоса, кожи, костно- мышечной системы, молочных желез и внутренних половых органов. Эти симптомы могут сочетаться с некоторыми признаками вирилизации наружных половых органов, например, клиторомегалии, что отражает выраженность и тяжесть патологии. Стертые формы синдрома гиперандрогении (СГА) нередко являются причиной бесплодия, нарушений менструального цикла, невынашива- ния беременности и других проблем. Наиболь- шую опасность гиперандрогения представляет как фактор повышенного риска развития различных заболеваний, в том числе и таких серьезных, как поликистоз яичников, сахарный диабет, ожирение, опухоли, сердечно-сосудистые болезни и др. Косметические проблемы — наиболее частая жалоба женщин с умеренной гиперандрогенией. В первую очередь это акне, жирная, пористая кожа, а также гирсутизм, сальность и выпадение волос на голове. (Термин «гирсутизм» применим к случаям избыточного роста терминальных во- лос в андрогензависимых областях кожного по- крова). Такая симптоматика обусловлена тем, что дериваты кожи — сальные железы и волосяные фолликулы — являются андрогензависимыми образованиями и реагируют на повышение про- дукции андрогенов увеличением продукции кож- ного сала, избыточным ростом волос на теле. При этом весьма важное значение имеет тот факт, что рецепторы в дериватах кожи чувствительны не только к тестостерону; еще в большей мере они стимулируются его метаболитом дегидротесто- стероном, который образуется в коже с помощью фермента 5-альфа-редуктазы, активность которо- го определяется многими факторами, в том числе наследственными. В редких случаях причиной гиперандрогении является опухоль надпочечников или яичников, и тогда проводится оперативное лечение. Во всех остальных случаях, в том числе при СГА у подрост- ков, для устранения симптомов андрогенизации применяются препараты с антиандрогенной актив- ностью. К таким препаратам относятся комбини- рованные гестаген-андрогенные препараты, содер- жащие в качестве гестагена стероид, одновременно обладающий антиандрогенной активностью. Первым таким стероидом стал ципротерона ацетат, который не только конкурентно связыва- ется с андрогенными рецепторами и блокирует их на уровне внутриклеточных механизмов, но и подавляет циклическую секрецию гонадотро- пинов и половых стероидов, тормозит овуляцию и пролиферацию эндометрия, а также снижает активность 5-альфа-редуктазы. [1, 2]. КОМБИНИРОВАННЫЕ ГЕСТАГЕН/ЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ Н. Ю. ПОПОВА, проф. А. С. ДУХАНИН, чл.-корр. РАМН Н. Л. ШИМАНОВСКИЙ COMBINED GESTAGEN/ESTROGEN DRUGS IN HYPERANDROGENY TREATMENT N. Yu. POPOVA, A. S. DUKHANIN, N. L. SHIMANOVSKY Российский государственный медицинский университет, Москва, Российская Федерация Рассмотрены биохимические механизмы действия гестаген/эстрогенных препаратов при лечении синдрома гиперандрогении. Описаны преимущества комбинации дроспиренона с этинидэстради- олом для лечения акне, себореи и гирсутизма у женщин, одновременно нуждающихся в контра- цепции. Ключевые слова: гестаген/эстрогенные препараты, синдром гиперандрогении, дроспиренон с этини- дэстрадиолом. The biochemical mechanisms of action of gestagen/estrogen drugs in treatment for syndrome of hyper- androgeny are featured. The advantages of Drospirenon and Etinidestradiol combination in treatment of acne, seborrhea and hirsutism in women simultaneously requiring contraception are described. Key words: gestagen/estrogen drugs, hyperandrogeny syndrome, Drospirenon with Etinidestradiol. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 117 Н. Ю. ПОПОВА… КОМБИНИРОВАННЫЕ ГЕСТАГЕН/ЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ… Ципротерон ацетат наиболее часто применяет- ся в сочетании с этинилэстрадиолом — препарат диане-35 (0,035 мг этинилэстрадиола + 2 мг ци- протерона ацетата). Диане-35 увеличивает синтез в печени глобулина, связывающего половые сте- роиды, тормозит секрецию лютеинизирующего гормона гипофизом и снижает выработку тесто- стерона в надпочечниках, в результате чего сни- жается свободная фракция андрогенов сыворотки. Кроме того, входящий в состав диане-35 ципро- терона ацетат конкурентно ингибирует ткане- вые рецепторы андрогенов, уменьшая тем самым кожные проявления андрогенизации: акне, себо- рею, гирсутизм [3]. Клинические наблюдения [4] показали высокую эффективность ципротерона ацетата при лечении гипертрихоза, акне, жирной себореи. Ципротерона ацетат влияет на андроген- зависимую функцию сальных желез, что приво- дит к резкому снижению продукции их секрета. Кроме того, блокируется воздействие андрогенов на уровне рецепторов на волосяные фолликулы. Применение диане-35 у женщин, страдающих ги- пертрихозом, независимо от источника андрогенов, показало, что препарат снижает содержание тес- тостерона в крови и моче, не подавляет адрено- кортикотропную функцию гипофиза. Назначение этого препарата в циклическом режиме (с 1-го по 21-й день менструального цикла) способствует ликвидации таких проявлений гиперандрогении, как жирная себорея и угревая сыпь. Лечение, как правило, длительное — не менее 6–9–12 мес. По- сле прекращения лечения возможно возобновление симптомов гиперандрогении. При поиске новых гибридных стероидных пре- паратов, одновременно обладающих несколькими эффектами, было получено новое стероидное со- единение дроспиренон, который представляет со- бой производное спиронолактона [5]. Оказалось, что дроспиренон одновременно комплементарен связывающим участкам человеческих рецепторов для гестагенов, андрогенов и минералокортикои- дов. Из данных, представленных в таблице, сле- дует, что дроспиренон имеет умеренное сродство к гестагенным рецепторам, сравнимое с прогесте- роном, высокое сродство к минералокортикоидным и андрогенным рецепторам, которое выше по срав- нению с прогестероном более чем в 2 раза [6]. Относительное сродство дроспиренона в срав- нении с другими гестагенами к рецепторам проге- стерона и эстрадиола матки человека, рецепторам глюкокортикоидов, минералокортикоидов почек и андрогенов простаты крыс [6]. По данным, представленным в таблице, мож- но судить лишь о сродстве дроспиренона к тем или иным рецепторам, но они не показывают на- правления эффекта, который может быть либо стимулирующим, либо ингибирующим. Поэтому были проведены все необходимые эксперименты, результаты которых доказывают наличие у дро- спиренона прогестагенной активности (индукция трансформации эндометрия при внутриматочном введении кроликам, в тесте McPhail после подкож- ного введения кроликам, сохранение беременности у овариэктомированных крыс) [5]. Препарат так- же обладает антиовуляторной активностью у крыс при подкожном введении, что может быть след- ствием прямого гестагенного действия на яичник и может быть опосредовано ингибированием се- креции гонадотропинов (по величине этой актив- ности дроспиренон сходен с норэтистероном или ципротероном ацетатом). По величине антимине- ралокортикоидной активности, определяемой по диурезу у адреналэктомированных крыс, дроспи- ренон даже превосходит прогестерон и спироно- лактон. Эффективная антиминералокортикоидная подкожная доза прогестерона, гестодена, спироно- лактона и дроспиренона у адреналэктомирован- ных крыс (в качестве заместительной терапии им вводили глюкокортикоид/альдостерон) составила 2, 4, 1 и < 1 (0,25 перорально) мг на животное со- ответственно [5]. Даже в высоких дозах ( > 8 мг на животное) ципротерона ацетат, норэтистерон, 3-кето-дезогестрел и левоноргестрел в этом отно- шении были неактивны. Наличие у дроспиренона антиандрогенной активности было доказано на различных экспериментальных моделях у крыс, в том числе в тесте Hеrschbergerer [5, 7]. Данные доклинических исследований дроспи- ренона полностью подтвердились при проведении его испытаний у людей. Исследование различных комбинаций дроспиренон/этинилэстрадиол пока- зало, что надежное подавление функции яичников наблюдается при дозах дроспиренона/этинилэстра- диола 3,0 мг/30 мкг соответственно [7]. Именно такое сочетание дроспиренона и этинилэстрадиола имеет место в новом гормональном контрацептив- ном препарате Ярина. При проведении клиниче- ских испытаний этого препарата было установлено, что препарат Ярина не только эффективно пода- вляет овуляцию и обеспечивает дополнительную Стероид Относительное связывающееся сродство к рецепторам (в %) прогесте- роновому (3Н-R5020) глюкокортикоид- ному (3Н-дексаметазон) минералокортико- идному (3Н-альдостерон) андрогенному (3Н-R1881) эстрогенному (3Н-эстради- ол) Прогестерон 30 12 100 <0,1 <0,1 3-Kетодезогестрел 180 10 <0,1 20 <0,1 Левоноргестрел 250 2,1 75 45 <0,1 Дроспиренон 20 5 230 65 <0,1 118 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ контрацептивную защиту благодаря снижению вос- приимчивости эндометрия к имплантации оплодот- воренной яйцеклетки, но и благодаря антиандро- генным свойствам дроспиренона. Препарат поло- жительно влияет на угревую сыпь лёгкой и средней степени тяжести у молодых женщин, а благодаря антиминералкортикоидной активности снижает от- еки, массу тела, выраженность предменструального синдрома, улучшает настроение [8–13]. Суррогат- ные маркеры, такие как концентрация свободного (несвязанного) тестостерона и глобулина, связы- вающего половые стероиды (ГСПС), также свиде- тельствуют о благоприятных изменениях на фоне терапии препаратом Ярина [11]. В крупном рандомизированном, двойном сле- пом исследовании длительностью 6 циклов у жен- щин с папуло-пустулезной угревой сыпью препа- рат Ярина сравнивали с трехфазным комбиниро- ванным пероральным контрацептивом, содержа- щим 35 мкг этинилэстрадиола и 180/215/250 мкг норгестимата [14]. Анализ эффективности про- водился в группах 530 и 543 женщин соответст- венно. В конце периода лечения было отмечено сходное снижение общего числа воспалительных элементов в обеих группах (снижение по сравне- нию с исходным числом элементов на 68 и 65 % соответственно). Уменьшение числа воспали- тельных элементов сопровождалось снижением выработки кожного сала, средних концентраций тестостерона, несвязанного тестостерона и андро- стендиона, а также повышением концентрации ГСПС. Прием препарата Ярина сопровождался улучшением состояния кожи у женщин с угревой сыпью и себорее. Рандомизированное двойное слепое исследова- ние, в котором участвовали 82 женщины с угревой сыпью лёгкой или средней степени тяжести, по- казало, что препарат Ярина и комбинированный пероральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата, достоверно снизили среднее число невоспалитель- ных кожных элементов после 9 мес лечения [4]. Помимо этого, оба препарата достоверно умень- шили выработку кожного сала и рост волос на верхней губе и подбородке. Субъективная оценка влияния этой терапии на угревую сыпь на лице дерматологами, гинекологами и самими женщи- нами свидетельствует о прекрасном или хорошем эффекте в обеих группах. Оценка влияния лече- ния на угревую сыпь на лице исследователями и самими женщинами свидетельствует о более выраженном улучшении у пациенток, принимав- ших препарат Ярина, чем у пациенток, которые принимали трехфазный контрацептив. Согласно общей оценке исследователей, улучшение в конце лечения отмечалось у 97 % женщин, принимавших препарат Ярина, и у 94 % пациенток, которые при- нимали трехфазный контрацептив. Этот результат согласуется с общей оценкой эффекта терапии са- мими пациентками: улучшение в конце лечения отметили 93 % женщин, принимавших препарат Ярина, и 89 % женщин, получавших трехфазный контрацептив. При изучении эффективности длительного ле- чения гирсутизма у женщин с помощью дроспире- нона/этинилэстрадиола было выявлено снижение выраженности гирсутизма через 6 и 12 мес такой терапии на 67 и 78 % соответственно [11]. Наи- большее улучшение наблюдалось в области груди и живота, в меньшей степени оно было выражено на верхней губе и подбородке. Клинические дан- ные соответствовали биохимическим изменениям: через 6 и 12 мес лечения дроспиреноном/этини- лэстрадиолом выявлено снижение уровня в сы- воротке общего и свободного теcтостерона, но увеличение содержания ГСПГ в сыворотке. Это исследование также подтвердило эффективность комбинации дроспиренон/этинилэстрадиол в от- ношении лечения гирсутизма, особенно на лице, при хорошей переносимости препарата. Таким образом, фундаментальные исследо- вания механизмов действия гестагенов и зави- симости их фармакологической активности от химической структуры позволили разработать дроспиренон — уникальный гестаген, единствен- ный среди прогестинов, являющийся производным спиронолактона. В его молекуле в терапевтиче- ской дозе сочетаются прогестагенная, антимине- ралокортикоидная и антиандрогенная активность. Создание дроспиренона стало инновационным достижением, существенно улучшающим гормо- нальную контрацепцию с одновременным тера- певтическим действием в отношении снижении симптомов гиперандрогении. В дозе 3 мг, содержащейся в препарате Яри- на, дроспиренон обладает антиминералокорти- коидной активностью, сходной с активностью 20–25 мг спиронолактона [15]. Благодаря этому дроспиренон противодействует задержке натрия и воды, не позволяя развиться таким эстрогено- зависимым побочным эффектам, как увеличение массы тела и нагрубание молочных желез, которые часто наблюдаются при приеме других контра- цептивных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что вызываемая дроспиреноном потеря натрия не сопровождается клинически значимым повы- шением концентрации калия. Ярина обеспечива- ет прекрасный контроль менструального цикла, редко вызывая межменструальные кровотечения и аменорею. Препарат хорошо переносится, большинство его побочных эффектов являются легкими, пре- ходящими и не требуют отмены. Кроме того, пре- парат Ярина не оказывает клинически значимого влияния на артериальное давление и углеводный метаболизм. Он эффективно препятствует уве- личению массы тела, связанному с задержкой воды. Применяя Ярину, женщина может не толь- ко быть уверенной в надежной контрацепции, но и получить ощутимый дополнительный эффект в отношении проявлений акне, себореи, гирсутиз- ма, а также и повышении качества жизни. 119 Н. Ю. ПОПОВА… КОМБИНИРОВАННЫЕ ГЕСТАГЕН/ЭСТРОГЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ… Л и т е р а т у р а 1. Oláh K. S. The modern management of hirsutism // Rev. Gynaec. Pract.— 2004.— Vol. 4.— P. 211–220. 2. Effect of low-dose oral contraceptive on gonadotropins, androgens, and sex hormone binding globulin in non- hirsute women / A. Murphy, C. S. Cropp, B. S. Smith et al. // Fertil. Steril.— 1990.—Vol. 53.— P. 35–39. 3. Azziz R. The evaluation and management of hirsutism // Obst. Gynec.— 2003.— Vol. 101.— P. 995–1007. 4. The effect of 2 combined oral contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate on acne and seborrhea / W. A. van Vloten, C. W. van Haselen, E. J. van Zuuren et al. // Cutis.— 2002.— Vol. 69.— P. 2–15. 5. Conception and pharmacodynamic profile of dro- spirenone / W. Elger, S. Beier, K. Pollow et al. // Steroids.— 2003.— Vol. 68.— P. 891–905. 6. Dihydrospirorenone (ZK30595): a novel synthetic pro- gestagen-characterization of binding to different recep- tor proteins / K. Pollow, M. Juchem, W. Elger et al. // Contracep.— 1992.— Vol. 46, № 6.— P. 561–574. 7. Drospirenone: a novel progestogen with antiminer- alocorticoid and antiandrogenic activity / P. Muhn, U. Fuhrmann, K. H. Fritzemeier et al. // Ann. NY Acad. Sci.— 1995, Vol. 761.— P. 311–335. 8. Foidart J. M. Cinical experiences with Yasmin // Gyn- aec. Forum.— 2002.— Vol. 7, № 1.— P. 27–30. 9. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome a clinical, endocrinologi- cal, metabolic pilot study / M. Guido, D. Romualdi, M. Giuliani et al. // J. Clin. Endocrin. Metab.— 2004.— Vol. 89.— P. 2817–2823. 10. Ibanez L., de Zegher F. Ethinylestradiol-drospirenone, flutamide-metformin, or both for adolescents and women with hyperinsulinemic hyperandrogenism op- posite effects on adipocytokines and body adiposity // J. Ibid.— P. 1592–1597. 11. Batukan C., Muderris I. I. Efficacy of a new oral contra- ceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism // Fertil. Steril.— 2006.— Vol. 85(2).— P. 436–440. 12. The acceptability of a novel oral contraceptive contain- ing drospirenone and its effect on well-being / E. Bos- chitsch, H. Skarabis, W. Wuttke, R. Heithecker // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care.— 2000.— Vol. 5, Suppl. 3.— P. 34–40. 13. Brown C., Ling F., Wan J. A new monophasic oral con- traceptive containing drospirenone. Effect on premen- strual symptoms // J. Reprod. Med.— 2002.— Vol. 47, № 1.— P. 14–22. 14. Thorneycroft H., Gollnick H., Schellschmidt I. Su- periority of a combined contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment // Cutis.— 2004.— Vol. 74.— P. 123–130. 15. Effects of a new oral contraceptive containing an an- timineralocorticoid progestogen, drospirenone, on the renin–aldosterone system, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism / W. Oelkers, J. M. Foidart, N. Dombrovicz et al. // J. Clin. Endocr. Metab.— 1995.— Vol. 80, № 7.— P. 1816–1821. Поступила 06.07.2006

Комбинированные гестаген/эстрогенные препараты в лечении гиперандрогении

Institution

Ähnliche Einträge