Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта
Представлены новые данные о сравнительной эффективности и безопасности лечения оральными антикоагулянтами варфарином, дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном с целью профилактики тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий. Обсуждаются особенности антикоагулянтной терапии в старческом возра...
Gespeichert in:
| Datum: | 2012 |
|---|---|
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2012
|
| Schriftenreihe: | Международный медицинский журнал |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53442 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта / С.Г. Канорский // Международный медицинский журнал. — 2012. — Т. 18, № 3. — С. 24-30. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-53442 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-534422014-01-21T03:11:03Z Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта Канорский, С.Г. Кардиология Представлены новые данные о сравнительной эффективности и безопасности лечения оральными антикоагулянтами варфарином, дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном с целью профилактики тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий. Обсуждаются особенности антикоагулянтной терапии в старческом возрасте, при ишемической болезни сердца, хронической болезни почек. Представлено нові дані щодо порівняльної ефективності та безпечності лікування оральними антикоагулянтами варфарином, дабігатраном, ривароксабаном і апіксабаном з метою профілактики тромбоемболій у хворих із фібриляцією передсердь. Обговорюються особливості антикоагулянтної терапії у старечому віці, за ішемічної хвороби серця, хронічної хвороби нирок. New data about comparative efficacy and safety of treatment with oral anticoagulants (Warfarin, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) with the purpose of thromboembolism prevention in patients with atrial fibrillation are presented. The peculiarities of anticoagulant therapy in an old age, at coronary artery disease, chronic kidney disease are discussed. 2012 Article Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта / С.Г. Канорский // Международный медицинский журнал. — 2012. — Т. 18, № 3. — С. 24-30. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53442 616-005.755-02:616.12-008.313.2]-084-085.273.53 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Кардиология Кардиология |
| spellingShingle |
Кардиология Кардиология Канорский, С.Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта Международный медицинский журнал |
| description |
Представлены новые данные о сравнительной эффективности и безопасности лечения оральными антикоагулянтами варфарином, дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном с целью профилактики тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий. Обсуждаются особенности антикоагулянтной терапии в старческом возрасте, при ишемической болезни сердца, хронической болезни почек. |
| format |
Article |
| author |
Канорский, С.Г. |
| author_facet |
Канорский, С.Г. |
| author_sort |
Канорский, С.Г. |
| title |
Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта |
| title_short |
Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта |
| title_full |
Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта |
| title_fullStr |
Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта |
| title_full_unstemmed |
Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта |
| title_sort |
предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта |
| publisher |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| publishDate |
2012 |
| topic_facet |
Кардиология |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53442 |
| citation_txt |
Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта / С.Г. Канорский // Международный медицинский журнал. — 2012. — Т. 18, № 3. — С. 24-30. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. |
| series |
Международный медицинский журнал |
| work_keys_str_mv |
AT kanorskijsg predupreždenietromboémbolijubolʹnyhsfibrillâciejpredserdijproblemavyboraoralʹnogoantikoagulânta |
| first_indexed |
2025-07-05T04:50:02Z |
| last_indexed |
2025-07-05T04:50:02Z |
| _version_ |
1836781145285459968 |
| fulltext |
24
МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012, № 3
© С. Г. КанорСКий, 2012
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
УДК 616-005.755-02:616.12-008.313.2]-084-085.273.53
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ТРОМБОЭМБОЛИЙ
У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ:
ПРОБЛЕМА ВЫБОРА ОРАЛЬНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА
Проф. С. Г. КАНОРСКИЙ
Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар,
Российская Федерация
Представлены новые данные о сравнительной эффективности и безопасности лечения оральными
антикоагулянтами варфарином, дабигатраном, ривароксабаном и апиксабаном с целью профилактики
тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий. Обсуждаются особенности антикоагулянт-
ной терапии в старческом возрасте, при ишемической болезни сердца, хронической болезни почек.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, инсульт, оральные антикоагулянты.
Фибрилляция предсердий (ФП) является
одной из основных причин инсульта у пожилых
людей [1]. Ее распространенность составляет
4,5 млн человек в странах Европейского союза
и более 3 млн человек в США с прогнозируемым
увеличением количества американцев с ФП до
7,6 млн человек к 2050 г. [2]. Частота выявления
ФП увеличивается с возрастом, поэтому в свя-
зи с постарением населения острота проблемы
кардиоэмболического инсульта неуклонно воз-
растает.
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ
ИНСУЛЬТА
Известно, что риск инсульта и системной
тромбоэмболии при пароксизмальной, персисти-
рующей и постоянной ФП существенно не раз-
личается, большее влияние на него оказывают
другие клинические факторы. Согласно системе
расчета риска инсульта CHADS2 больным с ФП
присваивается по 1 баллу при наличии хрониче-
ской сердечной недостаточности, артериальной
гипертензии, возраста старше 75 лет и сахарно-
го диабета, а также 2 балла — при инсульте или
транзиторной ишемической атаке в анамнезе.
Каждый дополнительный балл шкалы CHADS2
сопровождается ежегодным увеличением частоты
инсульта примерно на 2,0 % (от 1,9 % при 0 баллов
до 18,2 % при 6 баллах) [3]. Изменения, связанные
с детализацией оценки риска у пациентов с низким
числом баллов, включены в 2010 году в рекомен-
дации Европейского общества кардиологов по ФП
[4] в виде системы CHA2DS2-Vasc. Имея сходство
с CHADS2, новая система оценивает в 2 балла
возраст больного с ФП старше 75 лет и допол-
нительно дает по 1 баллу за возраст 65–74 лет,
сосудистые заболевания (перенесенный инфаркт
миокарда, атеросклероз периферических артерий,
крупные бляшки в аорте) и женский пол. В ре-
комендациях Европейского общества кардиологов
предполагается применение CHADS2 в первую
очередь, а CHA2DS2-Vasc — для уточнения веро-
ятности инсульта при низком его риске (0–1 балл
по CHADS2) [4].
РИСК КРОВОТЕЧЕНИЯ
Эффективность антитромботической тера-
пии для профилактики ишемического инсульта
должна быть сбалансирована с риском больших
кровотечений, особенно внутримозговых, неред-
ко приводящих к смерти. Риск кровотечения
зависит от свойств конкретных антитромботи-
ческих препаратов и различных характеристик
пациентов. Геморрагический риск возрастет
с увеличением антитромботической интенсив-
ности терапии, последовательно увеличиваясь от
1) ацетилсалициловой кислоты (75–325 мг/сут)
или клопидогрела (75 мг/сут) в монотерапии,
далее 2) комбинации ацетилсалициловой кисло-
ты и клопидогрела, затем 3) дабигатрана 110 мг
два раза в день к 4) дабигатрану 150 мг два раза
в день, ривароксабану и антагонистам витамина
К. Терапия апиксабаном ассоциируется с более
низким риском кровотечения по сравнению с ан-
тагонистами витамина К. Для последних риск
геморрагии зависит от величины международно-
го нормализованного отношения (МНО) в ходе
лечения, качества мониторинга, длительности
лечения (высокий риск в течение первых не-
скольких недель), а также стабильности пище-
вого поведения и приема препаратов, которые
могут изменить активность терапии. Риск кро-
вотечения, вероятно, выше в общеклинической
практике, чем в строго контролируемых клини-
ческих исследованиях.
Рекомендации Европейского общества кар-
диологов по ФП 2010 г. [4] включают систему
расчета риска кровотечения HAS-BLED [5]. Боль-
ным присваивается по 1 баллу за наличие артери-
альной гипертензии, инсульта или кровотечения
в анамнезе, лабильного МНО, пожилого возраста
(старше 65 лет), нарушения функции печени или
КАРДИОЛОГИЯ
25
КАРДИОЛОГИя
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
почек, применение препаратов, которые способ-
ствуют кровотечению, или злоупотребление ал-
коголем. Риск кровотечения может варьировать
от 1 % (0–1 балл) до 12,5 % (5 баллов).
Многие из факторов, определяющих риск
развития инсульта у больных с ФП, одновремен-
но предсказывают риск кровотечения, но первое
осложнение обычно тяжелее второго. Около 70 %
инсультов, связанных с ФП, приводят к смертель-
ному исходу либо к стойкому серьезному невроло-
гическому дефициту, в то время как кровотечения
реже приводят к смерти и с меньшей вероятно-
стью оставляют стойкие последствия у оставших-
ся в живых. Только при низком риске инсульта
в сочетании с высоким риском кровотечения (на-
пример, у молодых пациентов с ФП без других
факторов риска инсульта, но с высоким риском
большого кровотечения из-за злокачественного но-
вообразования, кровотечения в анамнезе, высокого
риска травматизма) соотношение риск/польза не
в пользу проведения антитромботической терапии.
Кроме того, предпочтения пациента с ФП имеют
большое значение в принятии решения о выборе
способа терапии с целью профилактики тромбо-
эмболии.
ВАРФАРИН И НОВЫЕ ОРАЛЬНЫЕ
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Полезность применения ацетилсалицило-
вой кислоты в предупреждении тромбоэмболий
у больных с ФП вызывает сомнения [6]. Напротив,
варфарин признается высокоэффективным пре-
паратом для профилактики инсульта у пациентов
с ФП, снижающим риск этого осложнения на 68 %,
а общую смертность — на 26 % [7]. Однако более
половины больных, которым показан варфарин,
никогда его не принимали, еще около половины
пациентов, получавших этот антикоагулянт, отка-
зались от него, а у продолжающих лечение при-
мерно лишь в половине случаев МНО находит-
ся в терапевтическом диапазоне. Следовательно,
только незначительное меньшинство пациентов
с ФП адекватно лечится варфарином. Степень
увеличения МНО выбранной дозой варфарина
непредсказуема из-за многочисленных факторов,
влияющих на фармакокинетику и фармакодинами-
ку препарата. Определение МНО, нередко с кор-
рекцией дозы варфарина, требуется по крайней
мере ежемесячно, чтобы с большей вероятностью
поддерживать этот показатель в целевом диапазоне
2,0–3,0. Даже при тщательном контроле в хорошо
организованных исследованиях терапевтический
диапазон МНО выявляется примерно в 65 % слу-
чаев, и у пациентов с ФП частота кровотечений
составляет около 3,0 % в год [8]. Несколько но-
вых оральных антикоагулянтов были созданы,
чтобы избежать некоторых проблем, связанных
с применением варфарина. Дабигатран (Pradaxa,
Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto,
Bayer) и aпиксабан (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers
Squibb) оценивались в крупных клинических
исследованиях и были признаны безопасными
и эффективными [9–11].
Они оказывают антикоагулянтый эффект, об-
ратимо ингибируя тромбин (дабигатран) или фак-
тор Ха (ривароксабан и aпиксабан). Максимальные
уровни концентрации в крови и антикоагулянтный
эффект этих препаратов наблюдаются вскоре после
приема внутрь. После отмены этих антикоагулян-
тов их действие быстро ослабевает. Рекомендуемые
дозы мало варьируют у отдельных больных, мони-
торинга антикоагулянтного эффекта не требуется.
Уменьшение дозы показано пациентам со снижен-
ной функцией почек, пожилого возраста или при
низком индексе массы тела. Все новые оральные
антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный
контроль их антикоагулянтного эффекта является
сложной задачей, средства быстрого устранения их
действия еще недоступны.
Эффективность и безопасность дабигатрана
признана в США, Канаде и Европе при профи-
лактике инсульта и системной тромбоэмболии
у пациентов с ФП и трепетанием предсердий.
В исследовании RE-LY [9] 18 113 пациентов с ФП
(средний балл CHADS2 — 2,1) были рандомизи-
рованы в группы дабигатрана (110 мг или 150 мг
два раза в день двойным слепым методом) или
варфарина (целевой уровень МНО — 2,0–3,0),
применявшихся открытым способом в среднем
2,0 года. Первичная конечная точка (инсульт
или системная тромбоэмболия) регистрировалась
с частотой 1,69 % в год при лечении варфари-
ном, 1,53 % в год — дабигатраном 110 мг (отно-
сительный риск против варфарина 0,91; p = 0,34)
и 1,11 % в год — дабигатраном 150 мг (относи-
тельный риск против варфарина 0,66; p < 0,001).
Частота больших кровотечений составляла 3,36 %
в год в группе варфарина, 2,71 % — дабигатрана
110 мг (относительный риск против варфарина 0,8;
p = 0,003) и 3,11 % — дабигатрана 150 мг (отно-
сительный риск против варфарина 0,93; p = 0,31).
Суммарная частота инсульта, системной тромбо-
эмболии, эмболии легочной артерии, инфаркта
миокарда, смерти или большого кровотечения
оказалась 7,64 % в год при лечении варфарином,
7,09 % в год — дабигатраном 110 мг (относитель-
ный риск против варфарина 0,92; p = 0,10) и 6,91 %
в год — дабигатраном 150 мг (относительный риск
против варфарина 0,91; p = 0,04). У пациентов,
получавших дабигатран, регистрировалось боль-
ше кровотечений из желудочно-кишечного тракта,
в два раза повышалась вероятность диспепсии.
Ривароксабан одобрен в США, Канаде и Ев-
ропе для профилактики инсульта и системной
тромбоэмболии у больных с ФП / трепетанием
предсердий. В двойном слепом исследовании
ROCKET-AF [10] 14 264 пациентов с ФП (сред-
ний балл CHADS2 — 3,5) рандомизировали для
приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день
(15 мг один раз в день при клиренсе креатини-
на 30–49 мл/мин) или варфарина (МНО — 2,0–
3,0), контролируя результаты терапии в среднем
26
КАРДИОЛОГИя
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
1,9 года. Основной показатель эффективности
(инсульт плюс системная тромбоэмболия) со-
ставлял 2,2 % в год у лечившихся варфарином
и 1,7 % в год — ривароксабаном (относительный
риск против варфарина 0,79; p = 0,015). Частота
больших кровотечений была 3,4 % в год в группе
варфарина против 3,6 % в группе ривароксабана
(относительный риск 1,04; p = 0,58). Отмечалось
значительно меньше внутричерепных, но больше
желудочно-кишечных кровотечений при терапии
ривароксабаном. Частота инфаркта миокарда ока-
залась 1,12 % в год при приеме варфарина против
0,91 % в год — ривароксабана (относительный
риск 0,81; p = 0,121). Общего клинического пре-
восходства перед варфарином по сумме всех не-
благоприятных исходов, как и дабигатран в дозе
110 мг в RE-LY, новый антикоагулянт не получил.
Носовые кровотечения и гематурия значительно
чаще встречались у лечившихся ривароксабаном.
Aпиксабан еще не рекомендован для профи-
лактики инсульта при ФП. В двойном слепом
исследовании АRISTOTLE [11] 18 201 пациент
c ФП (средний балл CHADS2 — 2,1) был рандо-
мизирован для приема aпиксабана по 5 мг два раза
в день (2,5 мг два раза в день у больных 80 лет
и старше, с весом 60 кг и менее, креатинином
плазмы 133 мкмоль/л и более) или варфарина
(МНО — 2,0–3,0) в среднем в течение 1,8 года.
Частота основных исходов (инсульт или системная
тромбоэмболия) составляла 1,60 % в год в группе
варфарина против 1,27 % в год — aпиксабанa (от-
носительный риск 0,79; p = 0,01). Частота боль-
ших кровотечений была 3,09 % в год при лечении
варфарином против 2,13 % — aпиксабаном (отно-
сительный риск 0,69; p < 0,001) со статистически
значимым снижением внутричерепных и желудоч-
но-кишечных кровотечений. Суммарная частота
инсульта, системной тромбоэмболии, больших
кровотечений и смертности от любой причины
оказалась 4,11 % в год при лечении варфарином
против 3,17 % в год — aпиксабаном (относитель-
ный риск 0,85; p < 0,001), а общая смертность
3,94 % против 3,52 % (относительный риск 0,89;
p = 0,047) соответственно. Инфаркт миокарда ре-
гистрировался с частотой 0,61 % в год у получав-
ших варфарин против 0,53 % в год — aпиксабан
(относительный риск 0,88; p = 0,37). Никакой
побочный эффект не встречался чаще у больных,
принимавших aпиксабан.
В двойном слепом исследовании AVERROES
[12] 5599 пациентов с ФП (средний балл
CHADS2 — 2,0), которым по разным причинам
не мог быть назначен варфарин, были рандоми-
зированы для лечения aпиксабаном по 5 мг два
раза в день (2,5 мг два раза в день у отдельных
пациентов) или ацетилсалициловой кислотой
(81–325 мг/сут) в среднем в течение 1,1 года.
Исследование было прекращено досрочно из-за
явных различий результатов терапии. Частота
основных исходов (инсульт или системная тром-
боэмболия) составляла 3,7 % в год у получавших
ацетилсалициловую кислоту против 1,6 % в год —
aпиксабан (относительный риск 0,45; p < 0,001).
Частота больших кровотечений была 1,2 % в год
при приеме ацетилсалициловой кислоты и 1,4 % —
aпиксабана (относительный риск 1,13; p = 0,57)
без существенных различий частоты случаев вну-
тричерепных, а также желудочно-кишечных кро-
вотечений.
Сравнение еще одного ингибитора фактора
Xа эдоксабана с варфарином проводится в насто-
ящее время в рандомизированном исследовании
III фазы ENGAGE AF — TIMI 48 с участием бо-
лее 20 000 больных с ФП.
Таким образом, aпиксабан, дабигатран в дозе
150 мг и ривароксабан эффективнее варфарина
предупреждают инсульт и системную тромбоэм-
болию у больных с ФП. Aпиксабан и дабигатран
в дозе 110 мг вызывают меньше кровотечений, чем
варфарин, а дабигатран в дозе 150 мг или рива-
роксабан — не больше, чем варфарин. Любой из
новых антикоагулянтов существенно реже вызы-
вает внутричерепные кровотечения по сравнению
с варфарином.
ПАЦИЕНТЫ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
Возраст старше 75 лет — фактор риска ише-
мического инсульта и большого кровотечения.
В исследовании RE-LY эффективность дабига-
трана в дозе 150 мг у больных в возрасте 75 лет
и старше, а также младше 75 лет существенно не
различалась, но новый антикоагулянт вызывал
больше кровотечений в старшей возрастной груп-
пе [13]. Поэтому пациентам старше 75 лет целе-
сообразно назначать дабигатран в дозе 110 мг.
Ривароксабан и aпиксабан демонстрировали сход-
ную способность предупреждать тромбоэмболии
и вызывать большие кровотечения у пациентов
75 лет и старше, а также младше 75 лет [10, 11].
Однако представляется разумным снижать дозу
любого из новых антикоагулянтов, особенно да-
бигатрана, у больных в возрасте более 75 лет и,
конечно, старше 80 лет.
ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
Известно, что лечение варфарином (МНО 1,5
и более) с целью первичной профилактики ко-
ронарных осложнений столь же эффективно, как
применение ацетилсалициловой кислоты [14]. При
вторичной профилактике после перенесенного ин-
фаркта миокарда монотерапия варфарином (МНО
2,8–4,8) предотвращает коронарные события, как
и ацетилсалициловая кислота. Показано преиму-
щество комбинации ацетилсалициловой кислоты
с клопидогрелом в первый год после острого ко-
ронарного синдрома (с проведением чрескожно-
го коронарного вмешательства или без него) по
сравнению с варфарином в монотерапии или его
комбинацией с ацетилсалициловой кислотой [14].
Отсутствуют специальные рандомизирован-
ные контролируемые исследования антитром-
ботического лечения пациентов с ФП, которые
27
КАРДИОЛОГИя
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
также страдают ишемической болезнью сердца
(ИБС). У пациентов, которым одновременно по-
казаны оральные антикоагулянты для профилак-
тики инсульта и антитромбоцитарная терапия
для профилактики коронарных осложнений, так
называемая «тройная терапия» (оральный анти-
коагулянт, ацетилсалициловая кислота и произ-
водное тиенопиридина), новые оральные анти-
коагулянты не сравнивались с плацебо или аце-
тилсалициловой кислотой при стабильной ИБС,
острых коронарных синдромах или чрескожном
коронарном вмешательстве. Между тем в иссле-
дованиях, сравнивавших новые оральные антико-
агулянты с варфарином у больных с ФП, частота
коронарных осложнений в подгруппах пациентов,
страдавших ИБС, существенно не различалась.
Применение дабигатрана в исследовании
RE-LY сопровождалось тенденцией к повышению
частоты инфаркта миокарда в сравнении с лечени-
ем варфарином (относительный риск 1,27; p = 0,12)
[15], однако общая смертность при приеме ново-
го антикоагулянта снижалась [16]. У пациентов
с ИБС / инфарктом миокарда в анамнезе дабига-
тран не увеличивал суммарную частоту инфаркта
миокарда, нестабильной стенокардии, остановки
сердца и кардиальной смерти по сравнению с вар-
фарином (относительный риск 0,98; p = 0,77),
снижал частоту инсульта или системной эмболии
(относительный риск 0,88; p = 0,03). В исследо-
вании ROCKET-AF [10] отмечалась тенденция
к уменьшению частоты инфаркта миокарда при
приеме ривароксабана, а в проекте ARISTOTLE
[11] — aпиксабана. Имеющиеся cведения не пред-
полагают сокращения мероприятий по профилак-
тике инсульта у пациентов с ФП, получающих
лечение ИБС, а также не подтверждают опасений
о большем риске коронарных осложнений в случае
применения новых оральных антикоагулянтов по
сравнению с варфарином.
В трех рандомизированных исследованиях
II фазы с целью поиска оптимальной дозы но-
вого антикоагулянта в составе тройной терапии
против комбинации ацетилсалициловая кислота /
клопидогрел [17–19] наблюдалось значительное
увеличение частоты кровотечений при «тройной
терапии». При этом существенных различий риска
основных ишемических коронарных осложнений
не наблюдалось. Пациенты с ИБС в этих иссле-
дованиях были моложе, чем участники современ-
ных исследований лечения ФП, сравнивавших
новые оральные антикоагулянты с варфарином,
и не имели явных показаний для терапии анти-
коагулянтами. Исследование III фазы ATLAS
ACS 2 — TIMI 51 с применением ривароксабана
в составе «тройной терапии» против комбинации
ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел
[20] выявило статистически значимое снижение
первичной конечной точки (суммарное количество
сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокарда
и инсультов), но и значительное увеличение часто-
ты кровотечений в группе нового антикоагулянта.
Аналогичное исследование III фазы APPRAISE-2,
в котором использовался aпиксабан [21], было
прекращено досрочно из-за высокой частоты
больших кровотечений. Риск кровотечения зако-
номерно должен повышаться при добавлении лю-
бого нового орального антикоагулянта к двойной
антитромбоцитарной терапии, подобно тому, как
это наблюдается в случае применения варфарина
в составе «тройной терапии».
По-видимому, у пациентов с ФП / трепетанием
предсердий на фоне стабильной ИБС антитром-
ботическая терапия должна выбираться с учетом
риска инсульта (ацетилсалициловая кислота для
большинства пациентов с 0 баллов по CHADS2
и оральный антикоагулянт для большинства боль-
ных с 1 и более баллами по CHADS2). Больные
с ФП / трепетанием предсердий, которые перенес-
ли острый коронарный синдром и/или подверглись
чрескожному коронарному вмешательству, должны
получать антитромботическое лечение, которое
выбирается на основе сбалансированной оценки
риска инсульта, рецидива коронарных осложнений,
а также кровотечения, связанного с применением
комбинированной антитромботической терапии,
которая у пациентов с высоким риском инсуль-
та может включать ацетилсалициловую кислоту,
клопидогрел и оральный антикоагулянт.
ПРОФИЛАКТИКА ИНСУЛЬТА
У БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФП
И ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК
Хроническая болезнь почек (ХБП) часто встре-
чается у пациентов с ФП [22] и может влиять на
метаболизм лекарственных препаратов [23], часто-
ту кровотечений [24] и инсультов [25]. Поэтому
выбор безопасной и эффективной терапии ФП
требует точной оценки функции почек.
Результаты рандомизированных исследований
профилактики инсульта / системной тромбоэмбо-
лии поддерживают применение оральных антико-
агулянтов у больных со скоростью клубочковой
фильтрации не менее 30 мл/мин/1,73 м2. В клини-
ческие исследования антитромбоцитарных средств
и оральных антикоагулянтов у больных с ФП не
включали больных с тяжелым нарушением функ-
ции почек (скорость клубочковой фильтрации
менее 30 мл/мин/1,73 м2), поэтому результаты
лечения таких пациентов недоступны.
Ретроспективный анализ 46 когортных иссле-
дований (n = 41 425) у пациентов не обязательно
с ФП, которым проводили гемодиализ, обнаружил
повышение смертности в результате терапии вар-
фарином (относительный риск 1,27), клопидогре-
лом (относительный риск 1,24) и ацетилсалици-
ловой кислотой (относительный риск 1,06) [26].
У пациентов с ФП, получающих оральный анти-
коагулянт, следует по крайней мере ежегодно опре-
делять уровень креатинина и расчитывать скорость
клубочковой фильтрации. При ХБП и скорости клу-
бочковой фильтрации более 30 мл/мин/1,73 м2 анти-
тромботическая терапия проводится в соответствии
28
КАРДИОЛОГИя
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
с оценкой риска инсульта по CHADS2 согласно
рекомендациям для больных с ФП и нормаль-
ной функцией почек. При скорости клубочковой
фильтрации 15–30 мл/мин/1,73 м2 в отсутствие
проведения диализа антитромботическая терапия
проводится по тем же принципам, но предпочти-
тельным препаратом является варфарин в связи
с отсутствием данных в отношении новых анти-
коагулянтов у пациентов с ХБП. Целесообразно
рассмотреть возможность снижения дозы выбран-
ного препарата. При ФП у больных со скоростью
клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин/1,73 м2
и проведении гемодиализа не рекомендуются ораль-
ные антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота
для профилактики инсульта [27].
ОГРАНИЧЕНИЕ ЭФФЕКТА
НОВЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
В настоящее время нет специальных препара-
тов, блокирующих эффект новых оральных анти-
коагулянтов. В случае передозировки рекомен-
дуется быстро принять сорбент, который свяжет
препарат в желудке. Гемодиализ рекомендуется
для удаления из крови дабигатрана, но не других
оральных антикоагулянтов, которые более активно
связываются с белками плазмы. Рекомендуются
факторы свертывания крови, такие как концен-
траты протромбинового комплекса или активиро-
ванного фактора VII в случае неконтролируемого
кровотечения при лечении всеми новыми ораль-
ными антикоагулянтами [28].
ВОЗМОЖНОСТИ ВЫБОРА
ПЕРОРАЛЬНОГО АНТИКОАГУЛЯНТА
Конкурентная борьба между оральными ан-
тикоагулянтами динамично разворачиватся под
пристальным вниманием специалистов. Выво-
ды на основании косвенных сравнений новых
препаратов между собой [29] могут оказаться
ошибочными, поскольку существуют значитель-
ные различия между проведенными исследова-
ниями. В то же время прямые сравнения новых
оральных антикоагулянтов в крупных рандоми-
зированных исследованиях не планируются. По-
этому следует принять во внимание заключение
о том, что каждый из трех новых антикоагулян-
тов значительно эффективнее варфарина при
любом риске тромбоэмболии у больных с ФП,
но их превосходство особенно заметно при более
высоком количестве баллов CHA2DS2-Vasc [29].
Все новые оральные антикоагулянты вызывают
меньше внутричерепных кровоизлияний по срав-
нению с варфарином.
Вероятными кандидатами для лечения даби-
гатраном, ривароксабаном или апиксабаном яв-
ляются пациенты, не желающие принимать вар-
фарин, новые больные, не получающие оральных
антикоагулянтов, а также лица с лабильным МНО
на фоне лечения варфарином. Пациенты со ста-
бильным МНО при терапии варфарином могут
быть переведены на один из новых препаратов,
но это не может быть основной целью в настоя-
щее время. Самостоятельное определение МНО
в домашних условиях самими больными, быстро
набирающее популярность в Европе и США, явля-
ется эффективным способом поддержания степени
гипокоагуляции крови в терапевтическом диапа-
зоне и должно привести к лучшим результатам
лечения варфарином.
При выборе между доступными в настоящее
время дабигатраном и ривароксабаном следует
учитывать некоторые ограничения первого (про-
блемы применения при тяжелой ХБП, необхо-
димость снижения дозы в старческом возрасте)
и определенное удобство второго (прием один
раз в сутки).
Л и т е р а т у р а
1. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated
into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the
management of patients with atrial fibrillation: a re-
port of the American College of Cardiology Founda-
tion / V. Fuster, L. E. Rydén, D. S. Cannom et al. //
J. Am. Coll. Cardiol.— 2011.— Vol. 57.— P. e101–e198.
2. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter
in the United States / G. V. Naccarelli, H. Varker,
J. Lin, K. L. Schulman // Am. J. Cardiol.— 2009.—
Vol. 104.— P. 1534–1539.
3. Selecting patients with atrial fibrillation for antico-
agulation. Stroke risk stratification in patients taking
aspirin / B. F. Gage, C. van Walraven, L. Pearce et
al. // Circulation.— 2004.— Vol. 110.— P. 2287–2292.
4. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the
Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of
the European Society of Cardiology (ESC) European
Heart Rhythm Association; European Association for
Cardio-Thoracic Surgery / A. J. Camm, P. Kirchhof,
G. Y. Lip et al. // Eur. Heart J. — 2010.— Vol. 31.—
P. 2369–2429.
5. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess
one-year risk of major bleeding in atrial fibrillation pa-
tients: the Euro Heart Survey / R. Pisters, D. A. Lane,
R. Nieuwlaat et al. // Chest.— 2010.— Vol. 138.—
P. 1093–1100.
6. Aspirin in stroke prevention in nonvalvular atrial
fibrillation and stable vascular disease. An era of
new anticoagulants / M. K. Turagam, P. Velagapudi,
M. A. Leal, A. G. Kocheril // Expert Rev. Cardiovasc.
Ther.— 2012.— Vol. 10.— P. 433–439.
7. Hart R. G., Pearce L. A., Aguilar M. I. Meta-analysis:
antithrombotic therapy to prevent stroke in patients
who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann. Intern.
Med.— 2007.— Vol. 146.— P. 857–867.
8. New antithrombotic agents insights from clinical trials /
J. S. Paikin, J. Eikelboom, J. A. Cairns, J. Hirsh // Nat.
Rev. Cardiol.— 2010.— Vol. 7.— P. 498–509.
29
КАРДИОЛОГИя
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
9. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation / S. J. Connolly, M. D. Ezekowitz, S. Yu-
suf et al. // N. Eng. J. Med.— 2009.— Vol. 361.—
P. 1139–1151.
10. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation / M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg et
al. // N. Eng. J. Med.— 2011.— Vol. 365.— P. 883–891.
11. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrilla-
tion / C. B. Granger, J. H. Alexander, J. J. V. McMurray
et al. // N. Eng. J. Med. 2011.— Vol. 365.— P. 981–993.
12. Apixaban in patients with atrial fibrillation / S. J. Con-
nolly, J. Eikelboom, C. Joyner et al. // N. Eng. J. Med.—
2011.— Vol. 364.— P. 806–817.
13. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared
with warfarin in older and younger patients with atrial
fibrillation: an analysis of the randomized evaluation
of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial /
J. W. Eikelboom, L. Wallentin, S. J. Connolly et al. //
Circulation.— 2011.— Vol. 123.— P. 2363–2372.
14. The primary and secondary prevention of coronary ar-
tery disease / R. C. Becker, T. W. Meade, P. B. Berger
et al. // Chest.— 2008.— Vol. 133.— P. 776S–814S.
15. Myocardial ischemic events with atrial fibrillation
treated with dabigatran or warfarin / S. H. Hohnloser,
J. Oldegren, S. Yang et al. // Circulation.— 2012.—
Vol. 125.— P. 669–676.
16. Uchino K., Hernandez A. V. Dabigatran association with
higher risk of acute coronary events: meta-analysis of
noninferiority randomized controlled trials // Arch.
Intern. Med.— 2012.— Vol. 172.— Р. 397–402.
17. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor,
in combination with antiplatelet therapy after acute
coronary syndrome: results of the Apixaban for Preven-
tion of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE)
trial / J. H. Alexander, R. C. Becker, D. L. Bhatt et
al. // Circulation.— 2009.— Vol. 119.— P. 2877–2885.
18. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coro-
nary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised,
double-blind, phase II trial / J. L. Mega, E. Braunwald,
S. Mohanavelu et al. // Lancet.— 2009.— Vol. 374.—
P. 29–38.
19. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary
syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized,
double-blind, phase II trial / J. Oldgren, A. Budaj,
C. B. Granger et al. // Eur. Heart J. — 2011.— Vol. 32.—
P. 2781–2789.
20. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary
syndrome / J. L. Mega, E. Braunwald, S. D. Wiviott
et al. // N. Eng. J. Med.— 2012.— Vol. 366.— P. 9–19.
21. Apixaban with antiplatelet therapy after acute
coronary syndrome / J. H. Alexander, R. D. Lopes,
J. S. Kilaru et al. // N. Eng. J. Med.— 2011.—
Vol. 365.— P. 699–708.
22. Association of chronic kidney disease with atrial fi-
brillation among adults in the United States: Reasons
for Geographic and Racial Differences in Stroke (RE-
GARDS) study / U. Baber, V. J. Howard, J. L. Halperin
et al. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol.— 2011.—
Vol. 4.— P. 26–32.
23. Harder S. Renal profiles of anticoagulants // J. Clin.
Pharmacol.— 2011.— Vol. 52.— P. 964–975.
24. Comparative validation of a novel risk score for pre-
dicting bleeding risk in anticoagulated patients with
atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension,
Abnormal Renal / Liver Function, Stroke, Bleeding
History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs /
Alcohol Concomitantly) score / G. Y. Lip, L. Frison,
J. L. Halperin, D. A. Lane // J. Am. Coll. Cardiol.—
2011.— Vol. 57.— P. 173–180.
25. Chronic kidney disease and CHADS (2) score indepen-
dently predict cardiovascular events and mortality in
patients with nonvalvular atrial fibrillation / K. Nak-
agawa, T. Hirai, S. Takashima et al. // Am. J. Cardiol.—
2011.— Vol. 107.— P. 912–916.
26. Anticoagulant and antiplatelet usage associates with
mortality among hemodialysis patients / K. E. Chan,
J. M. Lazarus, R. Thadhani, R. M. Hakim // J. Am. Soc.
Nephrol.— 2009.— Vol. 20.— P. 872–881.
27. Canadian Cardiovascular Society Atrial Fibrillation
Guidelines Committee. Focused 2012 update of the
Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation
guidelines: recommendations for stroke prevention
and rate/rhythm control / A. C. Skanes, J. S. Healey,
J. A. Cairns et al. // Can. J. Cardiol.— 2012.— Vol. 28.—
P. 125–136.
28. New oral anticoagulants in atrial fibrillation and
acute coronary syndromes. ESC Working Group on
Thrombosis — Task Force on Anticoagulants in Heart
Disease position paper / R. De Caterina, S. Husted,
L. Wallentin et al. // J. Am. Coll. Cardiol.— 2012.—
Vol. 59.— P. 1413–1425.
29. Net clinical benefit of new oral anticoagulants
(dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treat-
ment in a «real world» atrial fibrillation population:
a modeling analysis based on a nationwide cohort
study / A. Banerjee, D. A. Lane, C. Torp-Pedersen
et al. // Thromb. Haemost.— 2012.— Vol. 107.—
P. 584–589.
ЗАПОБІГАННЯ ТРОМБОЕМБОЛІЯМ У ХВОРИХ ІЗ ФІБРИЛЯЦІЄЮ ПЕРЕДСЕРДЬ:
ПРОБЛЕМА ВИБОРУ ОРАЛЬНОГО АНТИКОАГУЛЯНТУ
С. Г. КАНОРСКИЙ
Представлено нові дані щодо порівняльної ефективності та безпечності лікування оральними ан-
тикоагулянтами варфарином, дабігатраном, ривароксабаном і апіксабаном з метою профілактики
тромбоемболій у хворих із фібриляцією передсердь. Обговорюються особливості антикоагулянтної
терапії у старечому віці, за ішемічної хвороби серця, хронічної хвороби нирок.
Ключові слова: фібриляція передсердь, інсульт, оральні антикоагулянти.
30
КАРДИОЛОГИя
w
w
w
.im
j.k
h.
ua
THROMBOEMBOLISM PREVENTION IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION:
PROBLEMS OF ORAL ANTICOAGULANT CHOICE
S. G. KANORSKY
New data about comparative efficacy and safety of treatment with oral anticoagulants (Warfarin,
Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) with the purpose of thromboembolism prevention in patients with
atrial fibrillation are presented. The peculiarities of anticoagulant therapy in an old age, at coronary
artery disease, chronic kidney disease are discussed.
Key words: atrial fibrillation, stroke, oral anticoagulants.
Поступила 20.07.2012
|