Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли

Представлены современные данные об особенностях иммунных реакций при онкологической патологии. Показано, что иммунная система способна не только активизировать противоопухолевые механизмы, но и при определенных условиях стимулировать опухолевую прогрессию....

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2008
1. Verfasser:	Поповская, Т.Н.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2008
Schriftenreihe:	Международный медицинский журнал
Schlagworte:	Онкология
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53851
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 124-127. — Бібліогр.: 9 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-53851
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-538512014-01-29T03:11:54Z Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли Поповская, Т.Н. Онкология Представлены современные данные об особенностях иммунных реакций при онкологической патологии. Показано, что иммунная система способна не только активизировать противоопухолевые механизмы, но и при определенных условиях стимулировать опухолевую прогрессию. Modern ideas about the peculiarities of immune reactions in oncological pathology are reported. It is shown that the immune system can not only activate anti−tumor mechanisms but also stimulate tumor progress under definite conditions. 2008 Article Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 124-127. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53851 616-006:612.017 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Онкология Онкология
spellingShingle	Онкология Онкология Поповская, Т.Н. Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли Международный медицинский журнал
description	Представлены современные данные об особенностях иммунных реакций при онкологической патологии. Показано, что иммунная система способна не только активизировать противоопухолевые механизмы, но и при определенных условиях стимулировать опухолевую прогрессию.
format	Article
author	Поповская, Т.Н.
author_facet	Поповская, Т.Н.
author_sort	Поповская, Т.Н.
title	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли
title_short	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли
title_full	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли
title_fullStr	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли
title_full_unstemmed	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли
title_sort	современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2008
topic_facet	Онкология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53851
citation_txt	Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли / Т.Н. Поповская // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 1. — С. 124-127. — Бібліогр.: 9 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT popovskaâtn sovremennyepredstavleniâoroliimmunnyhreakcijvrazvitiizlokačestvennojopuholi
first_indexed	2025-07-05T05:16:39Z
last_indexed	2025-07-05T05:16:39Z
_version_	1836782819899080704
fulltext	124 МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 1’2008 Одним из важных компонентов лекарствен- ной терапии некоторых злокачественных опухо- лей является иммунотерапия. История развития иммунотерапии тесно связана с уточнением пони- мания роли иммунной системы в онкологическом процессе и взаимоотношений опухоли и системы иммунитета организма-опухоленосителя. Сфор- мулированная в 60-х годах концепция M. Burnet об иммунологическом надзоре как основном ме- ханизме поддержания генетического гомеостаза явилась важным этапом в улучшении понимания роли иммунной системы в онкологической па- тологии. В то же время недостаточное развитие фундаментальной иммунологии и молекулярной онкологии привело к тому, что сформировалось и довольно прочно укрепилось ошибочное пред- ставление о том, что злокачественная опухоль развивается при наличии иммунодефицита. Такое, в определенном смысле примитивное, представле- ние об иммунологии злокачественного роста спо- собствовало тому, что на протяжении нескольких десятилетий при лечении онкологических больных использовались различные иммуностимуляторы, что, разумеется, не имело успеха и способствовало только дискредитации иммунотерапии в глазах клиницистов. В настоящее время канцерогенез рассматри- вается как многоэтапный процесс изменения ге- нетического аппарата клетки под воздействием различных этиологических факторов. Считает- ся, что иммунная система начинает реагировать только после возникновения опухолевой клетки или хотя бы минимальной опухолевой массы, т. е. на поздних этапах канцерогенеза. Реакция иммунной системы на наличие опухолевой клетки зависит, с одной стороны, от состояния и функ- циональных особенностей иммунной системы ор- ганизма больного, часто генетически детермини- рованных, с другой — от биологических свойств злокачественной клетки. Известно, что индукция специфического им- мунного ответа возможна только при наличии антигена — продукта чужеродной генетической информации, а для эффективной его реализации необходимо соблюдение многих условий: экспрес- сия молекул главного комплекса гистосовмести- мости (ГКГ) на опухолевой клетке и лимфоцитах, наличие ко-стимулирующих молекул, молекул адгезии, рецепторов апоптоза и т. д. Таким об- разом, в зависимости от наличия или отсутствия необходимых условий при взаимодействии опу- холи и иммунной системы больного возможны следующие ситуации: индукция механизмов противоопухолевой за- щиты — противоопухолевый иммунитет и неспе- цифическая защита; иммуностимуляция опухолевого роста; ускользание опухоли от иммунного надзора. Основными индукторами иммунного ответа являются антигены, применительно к онколо- гии — опухолеассоциированные антигены (ОАА), которые представляют собой белки в комплексе с углеводными или липидными компонентами. ОАА могут являться продуктами как нормальных, так и онкофетальных и мутантных генов. Опухо- левые антигены могут быть связаны с поверхнос- тью раковой клетки или находиться в растворимой форме в крови и серозных жидкостях. Имеются данные, что антигенный состав первичной опухоли может значительно отличаться от метастазов этой УДК 616-006:612.017 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ В РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ Проф. Т. Н. ПОПОВСКАЯ MODERN IDEAS ABOUT THE ROLE OF IMMUNE REACTIONS IN DEVELOPMENT OF MALIGNANT TUMORS T. N. POPOVSKAYA Харьковская медицинская академия последипломного образования Представлены современные данные об особенностях иммунных реакций при онкологической па- тологии. Показано, что иммунная система способна не только активизировать противоопухолевые механизмы, но и при определенных условиях стимулировать опухолевую прогрессию. Ключевые слова: онкологические заболевания, иммунная система. Modern ideas about the peculiarities of immune reactions in oncological pathology are reported. It is shown that the immune system can not only activate anti-tumor mechanisms but also stimulate tumor progress under definite conditions. Key words: oncological diseases, immune system. ОНКОЛОГИЯ 125 Т. Н. ПОПОВСКАЯ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ В РАЗВИТИИ... же опухоли. Наиболее распространенной является следующая классификация ОАА: раково-тестикулярные (продукты нормаль- ных генов): MAGE, BAGE, GAGE, HAGE, PAGE, XAGE, LAGE, SAGE, NY-ESO-1. Экспрессируются на поверхности клеток меланомы, рака молочной железы, легкого, простаты, почек, мочевого пузы- ря, карциномы яичника, головы и шеи и других клетках злокачественных опухолей, а кроме того, на нормальных клетках яичек; тканеспецифические дифференцировочные (продукты нормальных генов): gp100, тирозиназа, TRP-2, MART-1, PSA (простатоспецифический антиген). Первые четыре антигена экспрессиру- ются на мембране клеток меланомы, нормальных меланоцитов, а также клетках радужной оболочки глаза; PSA обнаруживается в клетках ткани про- статы, в семенной жидкости и сыворотке крови; опухолеассоциированные специфические (про- дукты мутантных генов): циклинзависимая кина- за 4 (cDK-4), MUM-1, продукт мутантного гена TGFbR, мутантные белки p53 и L9, рибосомаль- ный белок, α-актинин-4, белок ретинобластомы (pRB), β-катенин, EGFRvIII, каспаза-8. Являют- ся качественно новыми структурами опухолевых клеток и появляются в связи с точечными мута- циями, транслокациями и делециями в хромосо- мах. Обнаружены на клетках меланомы, при раке почки, молочной железы, раке легкого, карциноме кишечника, злокачественных опухолях головного мозга, некоторых эпителиальных опухолях и не экспрессируются клетками нормальных тканей; раково-эмбриональные (онкофетальные): α-фетопротеин, раково-эмбриональный антиген, плацентарная щелочная фосфатаза, трофобласт- ный гликопротеин, эмбриональный преальбумин. Их синтез начинается с 4–8-й недели беременности и кодируется соответствующими генами, которые к моменту рождения ребенка репрессируются. Развитие злокачественного опухолевого процесса в печени, кишечнике, молочной железе, легких, поджелудочной железе, яичниках, яичке часто сопровождается появлением названных антигенов в сыворотке крови, однако это явление может на- блюдаться и при других заболеваниях — циррозе печени, полипозе, гастрите, эндометриозе, язвен- ной болезни желудка, панкреатите. Практически все ОАА при соблюдении опреде- ленных условий распознаются клетками иммунной системы и могут вызвать иммунную реакцию. Те из них, которые являются продуктами поврежденных генов, вызывают специфичный и стабильный им- мунный ответ в отличие от ОАА, не являющихся продуктами мутированных генов. Известно, что в сложной молекуле антигена специфичные Т-лимфоциты способны распозна- вать лишь определенные пептидные участки, име- ющие линейную структуру, и только в комплексе с молекулой ГКГ. Изучение структуры молекул ГКГ показало, что их истинной функцией при рас- познавании антигенов Т-лимфоцитами является функция рецепторов пептидных антигенов [1]. Эту роль они выполняют, взаимодействуя и связываясь физически с пептидными антигенами. Молеку- лы ГКГ подразделяются на два основных класса: I и II. Молекулы класса I выполняют функцию рецепторов для CD8+, которые называются ци- тотоксическими, так как способны осуществлять прямой лизис клеток мишеней, выделяя литиче- ские гранулы и цитокины. Молекулы класса II вы- полняют функцию рецепторов для CD4+, основная роль которых определяется усилением активности В-лимфоцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов и макрофагов. Процесс связывания линейных пептидов антигена с молекулами ГКГ происходит в антигенпрезентирующих клетках (АПК) — ма- крофагах. Процессинг антигена для презентации молекулами классов I и II происходит по-разному и связан с разными внутриклеточными структу- рами. Так, эндогенные антигены, присутствующие в цитозоле АПК, связываются с убиквитином и расщепляются протеасомами. Образующиеся пептиды транспортируются в эндоплазматиче- ский ретикулум с участием транспортных белков ТАР1/ТАР2. Этот процесс контролируется генами LMP-1 и LMP-2. Затем пептиды диссоциируют от транспортных белков и образуют стабильный гетеротример с синтезированной цепью молекулы ГКГ класса I и В2-микроглобулином. Комплекс пептид — молекула ГКГ транспортируется на по- верхность клетки для презентации цитотоксиче- ским Т-лимфоцитам (рис. 1). Процессинг антигена для презентации мо- лекулами II класса происходит другим путем (рис. 2). Молекулы ГКГ класса II синтезируются в эн- доплазматическом ретикулуме и образуют комп- лекс с мембраносвязанной инвариантной цепью, которая, в свою очередь, обеспечивает транспорт везикул, содержащих молекулы ГКГ класса II, через аппарат Гольджи и далее в поздние эн- досомы. Одновременно с этим происходит рас- щепление антигена на пептиды, которые потом Рис. 1. Процессинг эндогенного антигена для презентации молекулами МНС класса I мембрана МНСII + пептид перенос в позднюю эндосому — деградация инвариантной цепи деградация до пептидов в ранней эндосоме слияние c везикулой МНСII эндоцитоз экзогенного антигена МНСII + инввариантная цепь β-цепь + α-цепь + инвариантная цепь ЭР 126 ОНКОЛОГИЯ связываются с освободившимися от инвариант- ной цепи молекулами класса II. Комплекс мо- лекула ГКГ класса II — пептид перемещается на поверхность клетки для презентации хелперным Т-лимфоцитам (CD4+). Таким образом, для развития иммунного от- вета на антигенные структуры опухолевой клетки необходим процесс подготовки антигена к воспри- ятию его иммунной клеткой в комплексе с моле- кулами ГКГ. Описаны различные эффекторные иммунные противоопухолевые механизмы. Длительный пе- риод времени предполагалось, что иммунный над- зор обеспечивают цитотоксические Т-лимфоциты, которые распознают и уничтожают опухолевые клетки с использованием таких механизмов, как экзоцитоз гранул, содержащих цитотоксические молекулы перфорин и гранзимы, и секреция фак- тора некроза опухолей (ФНО), также обладающе- го противоопухолевой активностью. Другой, воз- можно более важный, механизм основан на вза- имодействии рецепторов апоптоза (Fas-молекул), принадлежащих к семейству TNF (tumor necrosis factor), на клетках-мишенях с лигандами рецеп- тора апоптоза на цитотоксических лимфоцитах (FasL). Однако в последнее десятилетие доказано, что апоптоз опухолевой клетки может происхо- дить при участии Т-хелперов (CD4+), моноцитов и дендритных клеток через мембранные белки 2-го типа, также относящихся к семейству TNF, TRA- IL (tumor necrosis factor-related apoptosis induced ligand) при взаимодействии с рецепторами смерти, которыми являются DR-4 и DR-5 (рис. 3) [2]. Таким образом, при соблюдении основных условий наличие определенной массы неопласти- ческих клеток может индуцировать развитие про- тивоопухолевой иммунной реакции. Здесь следует напомнить, что рак на сегодняшний день рассма- тривается как болезнь генома, для возникновения которого необходимо минимум 7–10 мутаций. Иммунная система также генетически детермини- рована, и мутации в генах, регулирующих актив- ность иммунных процессов, приводят к ускольза- нию опухоли от иммунного ответа. В связи с этим рассмотрение вопросов взаимоотношений опухоли и иммунной системы организма-опухоленосителя должно проходить с учетом, во-первых, биологи- ческих свойств опухоли, а во-вторых, изменения генной регуляции иммунного ответа. В основе этого лежит несколько механизмов. Со стороны опухоли наиболее важным является дефектность в экспрессии ОАА, их процессинга и презентации иммунным клеткам. Хорошо известны факты от- сутствия на поверхности раковых клеток и мета- стазов ОАА, или их низкая экспрессия, лишающая злокачественную клетку иммуногенности. Точно так же отсутствие экспрессии молекул ГКГ клас- сов I и II делает невозможным распознавание их Т-клеточным рецептором. Кроме того, некото- рые опухоли продуцируют муцин, маскирующий ОАА. Другим важным фактором, играющим роль в антигенпрезентации, является продуцируемый опухолью TGFb (трансформирующий фактор ро- ста b), который оказывает ингибиторное влияние на многие клетки иммунной системы, в частности угнетает функции антигенпрезентирующих клеток и препятствует дифференцировке цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-хелперов [3]. Изучение про- цесса Fas-зависимого апоптоза позволило устано- вить, что ряд злокачественных опухолей являются продуцентами лиганда к рецептору смерти (FasL), что способствует апоптической гибели аутоло- гичных инфильтрирующих лимфоцитов. Данное явление изучено при меланомах, карциноме лег- кого, кишечника, раке желудка, молочной желе- зы, яичника, шейки матки и др. [4]. Со стороны организма-опухоленосителя дефекты процессинга ОАА и презентации связаны с мутацией генов, определяющих функциональную активность транс- Рис. 3. Механизмы разрушения опухоли иммунными клетками Рис. 2. Процессинг экзогенного антигена для презентации молекулами МНС класса II мембрана аппарат Гольджи пептид + МНCI + β2m + углеродные цепи (пептид + МНCI + β2m) — ТАР1/ТАР2ЭР LMP1 LMP7 Ц и то зо л ь ТАР1/ТАР2 пептиды расщепление протеосомами связывание с убиквитином эндогенный антиген 127 Т. Н. ПОПОВСКАЯ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ В РАЗВИТИИ... портных белков ТАР1/ТАР2 и мутации в гене В2-микроглобулина [5]. В ряде исследований было показано, что имеется также выраженное сниже- ние экспрессии ко-стимулирующих молекул на поверхности антигенпрезентирующих клеток, не- обходимых для индукции иммунного ответа. Это прежде всего касается ко-стимулирующих молекул CD80/86 и CD40, индуцирующих цитотоксич- ность и поддерживающих их длительную актив- ность [6]. Установлено, что ведущая роль в этом процессе принадлежит субпопуляции цитотокси- ческих Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+CD28-, которые, кроме того, ингибируют пролиферацию CD4+ (Т-хелперов) и CD8+CD28+(Т-цитотокси- ческих). Неоднородной является и популяция хелперных клеток CD4+. Т-хелперы с фенотипом CD4+CD25+ продуцируют большие количества TGFb, ИЛ-4 и ИЛ-10, обладающих супрессивным действием на Тh1 — индукторы Т-клеточного от- вета. Повышенное количество клеток с фенотипом CD4+CD25+ определено при различных опухолях желудочно-кишечного тракта, немелкоклеточном раке легкого, меланоме, Т-клеточной лимфоме, лимфоме Ходжкина [7]. Среди популяции В-лим- фоцитов у онкологических больных обнаружен клон с аномальным фенотипом CD21/sTn. Пред- полагается, что накопление В-лимфоцитов сопро- вождается снижением продукции γ-интерферона и ИЛ-12, приводящим к анергии цитотоксических лимфоцитов, увеличением продукции TGFb, о роли которого в усилении опухолевого роста говорилось ранее. Немаловажную роль в усилении опухолевого роста играют и противоопухолевые антитела. Так, показано, что при меланомах накопление антител класса G и М может препятствовать цитотокси- ческим реакциям и сопровождается выделением ИЛ-1b, ИЛ-6 и VEGF (сосудистого фактора роста) стромальными клетками, что усиливает инвазию и метастазирование опухоли (рис. 4). Ограниченность рамок статьи не дает воз- можности представить огромный объем данных о роли иммунных реакций в развитии опухоле- вого процесса. В последние годы опубликовано множество работ, в том числе несколько моно- графий [8, 9], посвященных изучению этого во- проса. Вместе с тем автор надеется, что даже приведенный здесь краткий анализ отдельных из- вестных фактов, убедительно свидетельствующих о неоднозначности и противоречивости реакций иммунной системы на наличие злокачественной опухоли в организме человека, заставит клини- циста более осторожно подходить к применению иммунопрепаратов в лечении онкологических больных. Это особенно важно потому, что обще- принятые методы исследования, в частности так называемая иммунограмма, не дают возможности однозначно верифицировать ни один из вариан- тов иммунных реакций. Л и т е р а т у р а 1. Rammensee H. G., Falk K., Rotzchke O. MHC molecules as peptide receptors // Curr Opin Immunol.— 1993.— № 5.— Р. 35–40. 2. Expression of TRAIL(TNF-related apoptosis-in- ducing ligand) and its receptors in normal colonic mucosa, adenomas, and carcinomas / J. J. Koorn- stra, J. H. Kleibeuker, C. M. Van Geelen et al. // J. Pathol.— 2003.— Vol. 200, № 3.— P. 327–335. 3. Transforming growth factor beta ingibits the antigen- presenting functions and antitumor activity of dendritic cell vaccines / J. J. Kobie, R. S. Wu, R. A. Kurt et al. // Cancer Res.— 2003.— Vol. 63, № 8.— P. 1860–1864. 4. Melanoma cell expression of Fas (Apo-1/CD95) ligand: implications for tumor immune escape / M. Hahne, D. Rimoldi, M. Schroter et al. // Science.— 1996.— Vol. 274, № 5291.— P. 1363–1366. 5. TAP1 dawn regulation in primary melanoma lesions: an independent marker of poor prognosis / J. Kamarashev, S. Ferrone, B. Seifert et al. // Int. J. Cancer.— 2001.— Vol. 95, № 1.— P. 23–28. 6. Complemetary dendritic cell-activating function of CD8+ and CD4+ T-cell in the development of T helper type 1 responses / R. B. Mailliard, S. Egawa, Q. Cai et al. // J. Exp. Med.— 2002.— Vol. 195, № 4.— P. 473–483. 7. Immunosupressive regulatory T-cell are abundant in the reactive lymphocytes of Hodgkin lymphoma / N. A. Marshall, L. E. Christie, L. R. Munro et al. // Blood.— 2004.— Vol. 103, № 5.— P. 1755–1762. 8. Бережная Н. М., Чехун В. Ф. Иммунология злокаче- ственного роста.— К.: Наук. думка, 2005.— 791 с. 9. Биологические методы лечения онкологических заболеваний: Пер. с англ. / Под ред. В. Т. Де Вита, С. Хеллмана, С. А. Розенберга.— М.: Медицина, 2002.— 936 с. Поступила 04.03.2008 Рис. 4. Ингибиция эффекторных механизмов иммунной защиты – супрессируют активность Th1 – продуцируют TGFb – снижают экспрессию CD25 на CD8 – ингибиция пролифера- ции CD4+, CD8+CD28+ – подавление экспрес- сии ко-стимулирующих молекул АПК – анергия цитотоксических лимфоцитов – продукция TGFb – продукция IgG-антител и IgM-антител, усиливающих инвазию, метастазирование и агрегацию опухолевых клеток ИНТЕРЛЕЙКИНЫ IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-18 TGFβ, PDGF, EGF, CSF-1, HGF, VECF, FGF ЦИТОКИНЫ CD21+/sTnCD8+CD28– CD4+CD25+

Современные представления о роли иммунных реакций в развитии злокачественной опухоли

Institution

Ähnliche Einträge