Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени

Рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени.

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2008
Автор:	Шимановский, Н.Л.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України 2008
Назва видання:	Международный медицинский журнал
Теми:	Клиническая фармакология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53905
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 108-111. — Бібліогр.: 24 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-53905
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-539052014-01-29T03:12:29Z Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени Шимановский, Н.Л. Клиническая фармакология Рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени. Biochemical and clinical substantiation of the use of multikinase inhibitor Sorafenib in treatment of cancer of the liver and kidneys are discussed. 2008 Article Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 108-111. — Бібліогр.: 24 назв. — рос. 2308-5274 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53905 [616.36+616.61]-006-085.277.3 ru Международный медицинский журнал Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Клиническая фармакология Клиническая фармакология
spellingShingle	Клиническая фармакология Клиническая фармакология Шимановский, Н.Л. Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени Международный медицинский журнал
description	Рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени.
format	Article
author	Шимановский, Н.Л.
author_facet	Шимановский, Н.Л.
author_sort	Шимановский, Н.Л.
title	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
title_short	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
title_full	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
title_fullStr	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
title_full_unstemmed	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
title_sort	перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени
publisher	Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
publishDate	2008
topic_facet	Клиническая фармакология
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/53905
citation_txt	Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени / Н.Л. Шимановский // Международный медицинский журнал. — 2008. — Т. 14, № 3. — С. 108-111. — Бібліогр.: 24 назв. — рос.
series	Международный медицинский журнал
work_keys_str_mv	AT šimanovskijnl perspektivyprimeneniâtargetnojterapiiprirakepočekipečeni
first_indexed	2025-07-05T05:19:00Z
last_indexed	2025-07-05T05:19:00Z
_version_	1836782967532290048
fulltext	108 МЕждУНАРОдНый МЕдИцИНСкИй жУРНАл № 3’2008 КЛиНичеСКАя ФАРМАКОЛОгия Среди злокачественных новообразований рак почки по уровню заболеваемости занимает 10-е ме- сто, но по уровню прироста уступает только раку предстательной железы. до настоящего времени наиболее эффектив- ным методом лечения почечно-клеточного рака был хирургический. Однако его использование при диссеминированных формах заболевания имеет достаточно узкие показания, которые, как правило, ограничиваются паллиативной нефрэк- томией [3, 4] и удалением солитарных метастазов различной локализации [5]. Трудность химиотерапии рака почек опреде- ляется гиперэкспрессией в опухолевых клетках гена множественной лекарственной устойчивости Mdr-1, кодирующего мембранный гликопротеин Р-170, который удаляет из клетки цитостатики. При использовании обычных цитостатиков сред- няя частота достижения объективного ответа на лечение препаратами составляет 4 % (от 0 до 6,4 %) [6–8]. Несколько лучшие результаты иногда до- стигались с помощью иммунотерапии с использо- ванием интерферона-2 альфа (иФН-α) и интер- лейкина-2 (иЛ-2). Объективный ответ на терапию интерфероном альфа был получен в 10–20 % слу- чаев при частоте полных эффектов 2 % [9]. В 2002 г. r. Motzler et al. [10], проанализировав результаты лечения 463 больных интерфероном- альфа, выявили факторы неблагоприятного про- гноза, к которым были отнесены соматический ста- тус (< 80% по шкале Карновского), высокий уро- вень лактатдегидрогеназы (Лдг) — в 1,5 раза выше нормы, гиперкальциемия (концентрация каль- ция > 10 мг/дл), анемия (гемоглобин < 13 г/дл) и время от первичного диагноза до начала систем- ного лечения менее года. На основании получен- ных результатов была разработана прогностическая модель MsKcc (Memorial sloan-Kettering cancer center), выделяющая группу плохого (более 3 факторов риска, медиана выживаемости 6 мес), умеренного (1–2 фактора риска, медиана выжива- емости 14 мес) и благоприятного прогноза. Было показано, что стандартная терапия цитокинами вы- сокоэффективна в группе хорошего прогноза (от- сутствие факторов риска, медиана выживаемости 30 мес), малоэффективна у пациентов с умеренным и неэффективна у больных с плохим прогнозом: соматический статус (< 80 % по шкале Карнов- ского), высокий уровень лактатдегидрогеназы (Лдг в 1,5 раза выше нормы), гиперкальциемия (концентрация скорректированного кальция > 10 мг/дл), анемия (гемоглобин < 13 г/дл) и время от первичного диагноза до начала системного ле- чения менее года. Общая эффективность лечения иЛ-2 в дозе 600 000–720 000 Ме/кг (в виде 15-минутных вну- тривенных инфузий каждые 8 ч в течение 5 дней; аналогичный цикл повторялся через 5–9 дней; ин- тервал между курсами — 1,5–2,5 мес) составила 15 % при частоте полных и частичных ремиссий 7 и 8 % соответственно [11]. Заметного успеха не было достигнуто при комбинации иНФ и иЛ- 2, а также в результате сочетанного использо- вания цитокинов и цитостатических препаратов [12, 13]. Поэтому современная онкология нужда- ется в принципиально новых фармакологиче- ских средствах для лечения неоперабельного местно-распространенного и диссеминированного почечно-клеточного рака. К таким средствам можно отнести препарат для таргетной (целевой) терапии нексавар (сора- фениб), который действует как ингибитор ангио- генеза через подавление сигнальных путей (c-raf, Удк [616.36+616.61]-006-085.277.3 ПерсПективы ПриМенения таргетной тераПии При раке Почек и Печени чл.-корр. РАМН Н. Л. шиМАНОВСКий The prospecTs of TargeT Therapy in cancer of The liver and kidneys n. a. shIManoVsKy Российский государственный медицинский университет, Москва, Российская Федерация рассмотрено биохимическое и клиническое обоснование применения мультикиназного ингибитора сорафениба для лечения рака почек и печени. Ключевые слова: рак почек, рак печени, сорафениб. biochemical and clinical substantiation of the use of multikinase inhibitor sorafenib in treatment of cancer of the liver and kidneys are discussed. Key words: liver cancer, renal cancer, sorafenib. 109 VegF-r, PdgF-r, c-kit и Flt-3), определяющих патологическую пролиферацию раковых клеток. Активация сигнального пути ras-raf-MeK-erK играет важную роль в процессах клеточного роста и пролиферации. Патологические изменения бел- ков ras и raF приводят к гиперактивации мито- генактивируемой протеинкиназы (MeK), а также внеклеточной сигналпередающей киназы (erK) и, как следствие, нарушению роста клетки и ее ми- тотической активности [14]. Сорафениб связывает raf, блокируя киназную активность за счет под- держания ее в виде неактивной конфигурации. Это приводит к снижению активации erK и блокаде роста и пролиферации опухолевых клеток [15]. Кроме того, сорафениб способен ингибировать киназную активность рецепторов эндотелиального сосудистого фактора роста (VegF) и тромбоци- тарного фактора роста (PdgF), ответственных за ангиогенез, без которого невозможен рост опухо- ли. ингибируя киназную активность рецепторов VegFr-2 и VegFr-3, а также PdgFr-b, c-KIt и Flt-3, сорафениб подавляет ключевые этапы ангиогенеза, такие как дифференцировка, проли- ферация, миграция эндотелиоцитов [16]. Способ- ность сорафениба ингибировать тирозинкиназную активность рецепторов VegFr и PdgFr, а так- же серин/треонинкиназую активность рецепторов raF-MeK-erK продемонстрирована в биохими- ческих исследованиях in vitro [16,17]. Антиангиогенное действие сорафениба под- тверждено на этапе доклинических испытаний при нескольких видах опухолей человека, в том числе раке почки [18]. Нексавар стал первым препаратом, одобрен- ным Fda в качестве лекарственного средства про- тив рака почки за последние 14 лет. Препарат для перорального приема был одобрен в декабре 2005 г. Основанием для этого стали обширные клиниче- ские исследования, проведенные у 903 больных почечно-клеточным раком, которые были разделе- ны случайным образом на группы лечения и пла- цебо [19]. Несмотря на то, что в группе лечения имел место только один случай полного ответа, стабилизация наблюдалась у 74 % больных по сравнению с 53 % в группе плацебо, а прогрессия опухоли только в 12 % при приеме нексавара по сравнению с 37 % в группе плацебо. Анализ вы- живаемости без прогрессии показал преимущество нексавара (медиана 24 нед) по сравнению с пла- цебо (12 нед, p < 0,00001). Преимущество сорафениба в выживаемости без признаков прогрессирования по сравнению плаце- бо сохранялось во всех подгруппах, независимо от возраста, соматического статуса, прогностической группы MsKcc, предшествующей терапии по по- воду метастазов, ранее проводившегося лечения цитокинами, времени от выявления рака почки, наличия метастазов в печени и легких [19]. Проведенный анализ указал на необходимость радикально изменить данное исследование и на- значить сорафениб пациентам, ранее рандоми- зированным в группу плацебо. дополнительный анализ, включивший оценку общей выживаемости через 6 мес после перевода этих больных в группу терапии сорафенибом, выявил преимущество по общей выживаемости среди больных, рандомизи- рованных на сорафениб, по сравнению с плацебо (19,3 и 15,9 мес соответственно) [20]. В III фазе сорафениб также продемонстри- ровал удовлетворительный профиль толерантно- сти при хорошей управляемости побочными эф- фектами. Большинство проявлений токсичности имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и включали гипертензию, слабость, гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. гематологические и биохимические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2 % пациентов. частота преры- вания терапии в исследовании III фазы составила 10 %, что сравнимо с 8 % в группе плацебо. Сорафениб относительно малотоксичен. Наи- большими токсическими проявлениями были сыпь (40 % по сравнению с 16 % при назначении плацебо), диарея (43 и 13 %), и реакция кожи (30 и 7 %). Токсические эффекты 3-й степени были обнаружены менее чем у 11 % больных, прини- мавших сорафениб. Хороший профиль переносимости нексава- ра указывает на возможность его комбинации с другими препаратами, в том числе с высокой цитотоскичностью, которые потенциально могут повысить противоопухолевый эффект [21]. В двух исследованиях оценивалась роль дополнительного назначения сорафениба к терапии интерфероном- альфа у ранее нелеченых больных диссеминиро- ванным раком почки. В протокол gollob et al. [22] включен 31 пациент с метастатическим почечно- клеточным раком, не получавший предшествую- щего лечения. Терапия включает 8-недельные курсы сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки per os в сочетании с интерфероном-альфа 10 млн ед 3 раза в неделю. Среди 24 пациентов, у ко- торых была проведена оценка эффекта, частота объективных ответов по критериям recIst со- ставила 42 % (частичная регрессия — 38 %, пол- ная регрессия — 4 %). Стабилизация опухолево- го процесса после завершения по крайней мере одного лечебного цикла была достигнута в 46 % наблюдений. В большинстве случаев проявления токсичности имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и включали слабость (78 %), анорексию (74 %), сыпь (70 %; 3-я степень — 11 %), диарею (67 %), снижение массы тела (63 %), гипофосфатемию (59 %; 3-я степень — 33 %), тошноту (56 %), ней- тропению (48 %; 3-я степень — 19 %), алопецию (44 %) и стоматит (26 %) [22]. В исследовании sWog также оценива- лась эффективность комбинации сорафениба и интерферона-альфа у 58 ранее нелеченых боль- ных диссеминированным раком почки. Режим лечения был аналогичен таковому в протоколе gollob et al. частота ответов на лечение состави- Н. Л. шиМАНОВСКий. ПеРСПеКТиВы ПРиМеНеНия ТАРгеТНОй ТеРАПии ПРи РАКе ПОчеК и ПечеНи 110 КЛиНичеСКАя ФАРМАКОЛОгия ла 19 %. Проявления токсичности зарегистриро- ваны у 50 % больных [23]. данные исследования свидетельствуют о возможности использования комбинированной терапии сорафенибом и цито- кинами. для подтверждения преимуществ подоб- ной комбинации перед монотерапией необходимо ее дальнейшее изучение. другим типом рака, в лечении которого до настоящего времени были огромные трудности, является гепатоцеллюлярная карцинома (гЦК) — самая распространенная форма рака печени, ко- торая встречается у 90 % взрослых больных зло- качественными опухолями печени. Рак печени занимает шестое место по частоте онкологических заболеваний и третье место по частоте смертности среди онкологических больных в мире. Каждый год регистрируется более 600 тыс. случаев рака печени по всему миру (более 400 тыс.— в Китае, Южной Корее, японии, Тайване, 54 тыс.— в европейском Союзе и 15 тыс.— в Соединенных штатах), при этом частота заболевания возрастает. В 2002 г. от рака печени умерли около 600 тыс. человек, включая около 370 тыс. В Китае, Южной Корее и японии, 57 тыс. смертей в европейском Союзе и 13 тыс. в СшА. Медицинский журнал Новой Англии опу- бликовал убедительные результаты исследования применения нексавара в лечении рака печени [24]. В рамках международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы для оценки эффективности сорафениба при гЦК были обследованы 602 больных раком печени, не получавших предварительной системной терапии. Основная цель исследования заключалась в срав- нении общей выживаемости и времени наступле- ния симптоматического улучшения у пациентов, получавших нексавар, и тех, кто получал плацебо. Вторичная цель исследования состояла в изуче- нии показателя общего ответа, уровня контроля заболевания и безопасности препарата. Медиана общей выживаемости в группе нек- савара® составила 10,7 мес, тогда как в груп- пе плацебо этот показатель был равен 7,9 мес (hr = 0,69; p = 0,0006). При этом не было за- фиксировано различий между группами по вре- мени наступления симптоматических улучшений [24]. для сравнения этого показателя использо- вался вопросник, заполняемый самими пациен- тами. Медиана беспрогрессивной выживаемо- сти в группе нексавара составила 5,5 мес, тогда как в группе плацебо этот показатель был равен 2,8 мес (hr = 0,58; p = < 0,001). Между этими группами не отмечалось существенных различий в отношении серьезных нежелательных явлений; наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов на фоне лече- ния нексаваром, были диарея и кожная реакция ладоней и ступней. Результаты исследования III фазы показали, что абсолютный риск летального исхода у пациен- тов, получавших таблетки нексавара (сорафениба), был на 31 % ниже, чем у больных неоперабельной гЦК (или раком печени), которые получали плаце- бо. Это также означает увеличение медианы общей выживаемости на 44 % у пациентов, получавших нексавар. На основе этих впечатляющих результа- тов в 2007 г. нексавар был одобрен к применению для лечения гЦК в СшА и европе. В настоящее время международными иссле- довательскими группами, правительственными учреждениями, фармацевтическими компаниями и независимыми учеными проводятся клинические исследования для оценки применения нексавара в монотерапии или в составе комбинированных схем при целом ряде других видов онкологических заболеваний, включая адъювантную терапию рака почки, метастатической меланомы, рака молочной железы и немелкоклеточного рака легкого. Таким образом, сорафениб — мультикиназный ингибитор, действует на различных клеточных уровнях, подавляя пролиферацию опухолевых клеток и васкуляризацию опухоли — два важных процесса, которые обеспечивают рост злокаче- ственного новообразования. имеются как научные, так и клинические доказательства для его назна- чения больным неоперабельным местнораспро- страненным и диссеминированным раком почки групп хорошего и умеренного прогноза MsKcc в качестве первой линии терапии, второй линии лечения при опухолях, рефрактерных к цитоки- нам, а также при раке печени. На данный момент одобрен в более чем 40 странах для лечения рака печени и более чем в 70 странах — для лечения рака почек. В европе nexavar утвержден для лечения больных гЦК и для лечения пациентов с прогрессирующей карциномой почек, которым не помогла терапия интерфероном-альфа или иЛ-2, или же больных, которым подобная тера- пия не подходит. Нексавар имеет также большой потенциал как препарат монотерапии или ком- плексного лечения других форм рака, включая метастатическую меланому, рак легких, рак мо- лочной железы. Л и т е р а т у р а 1. Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными ново- образованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология.— 2005.— № 1.— С. 6–9. 2. Linechan S. H., Shipley W. U., Parkinson D. R. cancer of the kidney and ureter // de Vita V. t. Ir., ed. cancer: principles and practice of oncology. 4th ed., Philadelphia: J. b. lippincot.— 1993.— 3. nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer / r. c. Flanigan, s. e. salmon, b. a. blumen- stein et al. // n. engl. J. Med.— 2001.— Vol. 345.— Р. 1655–1659. 111 4. radical nephrectomy plus interferon-alfa-based im- munotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomized trial / g. h. Mickisch, a. garin, h. van Poppel et al. // lancet.— 2001.— Vol. 358.— Р. 966–970. 5. resection of metastatic renal cell carcinoma / r. c. Flan- igan, g. Mickisch, r. sylvester et al. // J. clin. on- col.— 1998.— Vol. 16.— Р. 2261–2266. 6. Yagoda A. Petrylak D., Thompson S. cytotoxic chemo- therapy for advanced renal cell carcinoma // urol. clin. n. am.— 1993.— Vol. 20.— 303 p. 7. Kriegmair M., Oberneder R., Hofstetter A. Interferon alfa and vinblastine versus medroxyprogesterone acetate in the treatment of metastatic renal cell carcinoma // urology.— 1995.— Vol. 45.— 458 p. 8. Papac R. J., Keohane M. F. hormonal therapy for metastatic renal cell carcinoma combined androgent and prover followed by high dose tamoxifen // eur. J. cancer.— 1993.— Vol. 29 a.— 997 р. 9. Savage P. D., Muss H. B. renal cell cancer.— Philadel- phia: lippincott co.— 1995.— P. 373–387. 10. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma / r. J. Motzer, J. bacik, l. h. schwartz et al. // J. clin. oncol.— 2004.— Vol. 22.— Р. 454–463. 11. high-dose aldesleukin in renal cell carcinoma: long-term survival update / r. I. Fisher, s. a. rosenberg, M. sznol et al. // cancer. J. sci. am.— 1997.— Vol. 3.— P. 70–72. 12. recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon-alpha-2a, or both in metastatic renal cell carcinoma / s. negrier, b. escudier, c. lasset et al. // n. engl. J. Med.— 1998.— Vol. 338.— P. 1272–1278. 13. randomized study of interleukin-2 (Il-2) and inter- feron (IFn) with or without 5-Fu (Fucy study) in metastatic renal cell carcinoma (Mrcc) / s. negrier, b. escudier, J. y. dovillard et al. // Proc. am. soc. clin. oncol.— 1997.— Vol. 16.— № 32 a. 14. Mercer K. e., Pritchard c. a. raf proteins and cancer: b-raf is identified as a mutational target // biochim. biophys. acta.— 2003.— 1653.— Р. 25–40. 15. discovery of a novel raf kinase inhibitor / J. F. lyons, s. Wilhelm, b. hibner, g. bollag // endocr. relat. cancer.— 2001.— Vol. 8.— Р. 219–225. 16. bay 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the raF/MeK/erK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progres- sion and angiogenesis / s. M. Wilhelm, c. carter, l. tang et al. // cancer res.— 2004.— Vol. 64.— Р. 7099–7109. 17. analysis of transcription and protein expression changes in the 786-o human renal cell carcinoma tumor xenograft model in response to treatment with the multi-kinase inhibitor sorafenib (bay 43–9006) / a. P. levy, n. Pauloski, d. braun et al. // Proc. am. assoc. cancer. res.— 2006.— Vol. 47.— Р. 213–214. 18. sorafenib (bay 43–9006) inhibits tumor growth and vascularization and induces tumor necrosis in the hu- man rcc xenograft model, 786-o / y. s. chang, l. adnane, a. henderson et al. // clin. cancer. res.— 2005.— Vol. 11.— Р. 9011 s. 19. randomized phase III trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib (bay 43–9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (rcc) / b. escudier, c. szczylik, t. eisen et al. // eur. J. cancer.— suppl.— 2005.— Vol. 3.— 226 р. 20. randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma (rcc): Impact of crossover on survival [abstract] / t. eisen, r. M. bukowski, M. staehler et al. // J. clin. oncol.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).— 4524. 21. randomized phase II trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib versus interferon (IFn) in treatment-naive patients with metastatic renal cell carcinoma (mrcc) [abstract] / b. escudier, c. szczylik, t. demkow et al. // J. clin. oncol.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).— 4501. 22. Phase II trial of sorafenib plus interferon-alpha 2b (IFn- α2b) as first- or second-line therapy in patients (pts) with metastatic renal cell cancer (rcc) [abstract] / J. gollob, t. richmond, J. Jones et al. // J. clin. on- col.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).— 4538. 23. sorafenib plus interferon-a2b (IFn) as first-line therapy for advanced renal cell carcinoma (rcc): sWog 0412 [abstract] / c. W. ryan, b. h. goldman, P. n. lara et al. // J. clin. oncol.— 2006.— Vol. 24 (suppl.).— 4525. 24. sorafenib in advanced hepatocellular carcino- ma / J. M. llovet, s. ricci, V. Mazzaferro et al. // n. engl. J. Med.— 2008.— Vol. 359.— P. 378–390. Поступила 29.08.2008 Н. Л. шиМАНОВСКий. ПеРСПеКТиВы ПРиМеНеНия ТАРгеТНОй ТеРАПии ПРи РАКе ПОчеК и ПечеНи

Перспективы применения таргетной терапии при раке почек и печени

Репозитарії

Схожі ресурси