Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів

Досліджено розподіл поліморфних варіантів генів MTHFR, MTR та MTRR в контингенті пацієнтів з несиндромальними щілинами верхньої губи та/або піднебіння (ЩВГП), матерів дітей з ЩВГП і здорових жителів західного регіону України. Показано, що наявність гомозиготного генотипу MTHFR 677ТТ може збільшувати...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Чорна, Л.Б., Акопян, Г.Р., Макух, Г.В., Федорик, І.М.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України 2011
Назва видання:	Цитология и генетика
Теми:	Оригинальные работы
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66843
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів / Л.Б. Чорна, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух, І.М. Федорик // Цитология и генетика. — 2011. — Т. 45, № 3. — С. 51-56. — Бібліогр.: 23 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-66843
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-668432014-07-24T03:01:25Z Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів Чорна, Л.Б. Акопян, Г.Р. Макух, Г.В. Федорик, І.М. Оригинальные работы Досліджено розподіл поліморфних варіантів генів MTHFR, MTR та MTRR в контингенті пацієнтів з несиндромальними щілинами верхньої губи та/або піднебіння (ЩВГП), матерів дітей з ЩВГП і здорових жителів західного регіону України. Показано, що наявність гомозиготного генотипу MTHFR 677ТТ може збільшувати ризик виникнення ЩВГП в 3 рази, а для матерів ризик народити дитину з ЩВГП зростає майже в 2 рази у порівнянні із гомозиготами MTHFR 677СС (OR = 3,3, OR = 1,92 відповідно). Наявність гетерозиготного генотипу MTR 2756АG може збільшувати ризик виникнення ЩВГП у 1,5 разу в порівнянні з генотипом 2756АА (OR = = 1,48). У випадку гетерозиготного генотипу MTRR 66АG ризик виникнення ЩВГП зростає у понад 5 разів (OR = 5,56), а для матерів ризик народити дитину з ЩВГП зростає у 2,6 разу (OR = 2,6). У жителів західного регіону України поширеність алельного варіанту MTRR 66G виявилась вищою, ніж 66А, а частота генотипу 66GG – вірогідно нижчою серед пацієнтів з ЩВГП та їхніх матерів у порівнянні з контрольною групою. Исследовали распределение полиморфных вариантов генов MTHFR, MTR и MTRR в контингентах пациентов с несиндромальными расщелинами верхней губы и/или неба (РВГН), их матерей и здоровых жителей западного региона Украины. Результаты показали, что гомозиготный генотип MTHFR 677ТТ может увеличивать риск возникновения РВГН в 3 раза, а у матерей риск рождения ребенка с РВГН в 2 раза выше, чем у гомозигот MTHFR 677СС (OR = 3,3, OR = = 1,92, соответственно). Гетерозиготный генотип MTR 2756АG может увеличивать риск возникновения РВГН в 1,5 раза в сравнении с генотипом 2756АА (OR = 1,48). В случае носительства гетерозиготного генотипа MTRR 66АG риск возникновения РВГН возрастает более чем в 5 раз (OR = 5,56), а для матерей риск рождения ребенка с РВГН увеличивается в 2,6 раза (OR = 2,6). У жителей западного региона Украины распространенность аллельного варианта MTRR 66G выше, чем 66А, а частота генотипа MTRR 66GG была статистически достоверно ниже в контингентах пациентов с РВГН и их матерей, чем в контрольной группе. The frequency of common MTHFR, MTR and MTRR genes polymorphisms was evaluated among patients with non syndromic cleft lip and/or palate (CL/P), their mothers and healthy persons from West-Ukrainian region. MTHFR 677TT genotype was shown to increase more than three fold risk of CL/P and for mothers the risk of having CL/P children may increase two fold compared with homozygous carriers of MTHFR 677СС genotype (OR = 3.3, OR = 1.92, respectively). The heterozygous MTR 2756АG genotype was associated with 1.5 fold increased risk of CL/P compared with the AA genotype (OR = 1.48). The heterozygous genotype MTRR 66AG was associated with the 5.56 fold increased CL/P risk (OR = 5.56) and for mothers with 2.6 fold increased risk of delivering a CL/P offspring (OR = 2.6). The results showed that MTRR 66G allele is more prevalent than MTRR 66A (wild type) and the MTRR 66GG genotype frequency was significantly lower among CL/P patients and their mothers than in control group among Western Ukrainian inhabitants. 2011 Article Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів / Л.Б. Чорна, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух, І.М. Федорик // Цитология и генетика. — 2011. — Т. 45, № 3. — С. 51-56. — Бібліогр.: 23 назв. — укр. 0564-3783 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66843 575.113.2: 616.315/.317– 007.254 uk Цитология и генетика Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Оригинальные работы Оригинальные работы
spellingShingle	Оригинальные работы Оригинальные работы Чорна, Л.Б. Акопян, Г.Р. Макух, Г.В. Федорик, І.М. Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів Цитология и генетика
description	Досліджено розподіл поліморфних варіантів генів MTHFR, MTR та MTRR в контингенті пацієнтів з несиндромальними щілинами верхньої губи та/або піднебіння (ЩВГП), матерів дітей з ЩВГП і здорових жителів західного регіону України. Показано, що наявність гомозиготного генотипу MTHFR 677ТТ може збільшувати ризик виникнення ЩВГП в 3 рази, а для матерів ризик народити дитину з ЩВГП зростає майже в 2 рази у порівнянні із гомозиготами MTHFR 677СС (OR = 3,3, OR = 1,92 відповідно). Наявність гетерозиготного генотипу MTR 2756АG може збільшувати ризик виникнення ЩВГП у 1,5 разу в порівнянні з генотипом 2756АА (OR = = 1,48). У випадку гетерозиготного генотипу MTRR 66АG ризик виникнення ЩВГП зростає у понад 5 разів (OR = 5,56), а для матерів ризик народити дитину з ЩВГП зростає у 2,6 разу (OR = 2,6). У жителів західного регіону України поширеність алельного варіанту MTRR 66G виявилась вищою, ніж 66А, а частота генотипу 66GG – вірогідно нижчою серед пацієнтів з ЩВГП та їхніх матерів у порівнянні з контрольною групою.
format	Article
author	Чорна, Л.Б. Акопян, Г.Р. Макух, Г.В. Федорик, І.М.
author_facet	Чорна, Л.Б. Акопян, Г.Р. Макух, Г.В. Федорик, І.М.
author_sort	Чорна, Л.Б.
title	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів
title_short	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів
title_full	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів
title_fullStr	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів
title_full_unstemmed	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів
title_sort	алельний поліморфізм генів mthfr, mtr та mtrr у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів
publisher	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
publishDate	2011
topic_facet	Оригинальные работы
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66843
citation_txt	Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів / Л.Б. Чорна, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух, І.М. Федорик // Цитология и генетика. — 2011. — Т. 45, № 3. — С. 51-56. — Бібліогр.: 23 назв. — укр.
series	Цитология и генетика
work_keys_str_mv	AT čornalb alelʹnijpolímorfízmgenívmthfrmtrtamtrrupacíêntívízŝílinamiverhnʹoígubitaabopídnebínnâííhníhmaterív AT akopângr alelʹnijpolímorfízmgenívmthfrmtrtamtrrupacíêntívízŝílinamiverhnʹoígubitaabopídnebínnâííhníhmaterív AT makuhgv alelʹnijpolímorfízmgenívmthfrmtrtamtrrupacíêntívízŝílinamiverhnʹoígubitaabopídnebínnâííhníhmaterív AT fedorikím alelʹnijpolímorfízmgenívmthfrmtrtamtrrupacíêntívízŝílinamiverhnʹoígubitaabopídnebínnâííhníhmaterív
first_indexed	2025-07-05T17:00:38Z
last_indexed	2025-07-05T17:00:38Z
_version_	1836827110563381248
fulltext	УДК 575.113.2: 616.315/.317– 007.254 Л.Б. ЧОРНА, Г.Р. АКОПЯН, Г.В. МАКУХ, І.М. ФЕДОРИК ДУ «Інститут спадкової патології АМН України», Львів E(mail: lilyachorna1@rambler.ru АЛЕЛЬНИЙ ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНІВ MTHFR, MTR ТА MTRR У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ЩІЛИНАМИ ВЕРХНЬОЇ ГУБИ ТА/АБО ПІДНЕБІННЯ І У ЇХНІХ МАТЕРІВ Досліджено розподіл поліморфних варіантів генів MTHFR, MTR та MTRR в контингенті пацієнтів з не� синдромальними щілинами верхньої губи та/або підне� біння (ЩВГП), матерів дітей з ЩВГП і здорових жите� лів західного регіону України. Показано, що наявність гомозиготного генотипу MTHFR 677ТТ може збільшу� вати ризик виникнення ЩВГП в 3 рази, а для матерів ризик народити дитину з ЩВГП зростає майже в 2 ра� зи у порівнянні із гомозиготами MTHFR 677СС (OR = 3,3, OR = 1,92 відповідно). Наявність гетерозиготного гено� типу MTR 2756АG може збільшувати ризик виникнення ЩВГП у 1,5 разу в порівнянні з генотипом 2756АА (OR = = 1,48). У випадку гетерозиготного генотипу MTRR 66АG ризик виникнення ЩВГП зростає у понад 5 разів (OR = 5,56), а для матерів ризик народити дитину з ЩВГП зростає у 2,6 разу (OR = 2,6). У жителів захід� ного регіону України поширеність алельного варіанту MTRR 66G виявилась вищою, ніж 66А, а частота гено� типу 66GG – вірогідно нижчою серед пацієнтів з ЩВГП та їхніх матерів у порівнянні з контрольною групою. Вступ. На вроджені щілини верхньої губи та/або піднебіння (ЩВГП) припадає 90 % че� репно�лицьових вроджених вад розвитку. Час� тота цієї патології в світі, за даними ВООЗ, становить 0,6–1,6 випадків на 1000 новона� роджених [1]. Несиндромальні ЩВГП мають мультифакторну етиологію та є результатом адитивної дії генетичних і середовищних чин� ників, внаслідок чого відбувається реалізація генетичної схильності у ваду. Активний пошук маркерів генетичної схильності до розвитку ЩВГП привернув увагу вчених до однієї із груп генетичних маркерів мультифакторної па� тології – генів фолатного обміну. До ключових ферментів фолатного циклу належить метилен� тетрагідрофолатредуктаза (MTHFR), метіонін� синтаза (MTR) та редуктаза метіонінсинтази (MTRR). MTHFR є ключовим ферментом фолатного циклу, який забезпечує перетво� рення фолієвої кислоти в її активну форму 5� метилтетрагідрофолат. Поліморфізм С677Т (p.Ala222Val) гена MTHFR викликає знижен� ня активності ферменту в гомозигот за полі� морфним алелем на 70 %, а в гетерозигот – на 35 %. Гомозиготність за алелем 677Т приво� дить до підвищення рівня гомоцистеїну в кро� ві на 20 %. [2]. У гомозигот за поліморфним алелем 1298С (транзиція p.Glu429Ala в регуля� торному домені MTHFR) активність фермен� ту становить 60 % у порівнянні із гомозигота� ми 1298АА [3]. В12�залежна MTR безпосеред� ньо здійснює метилювання гомоцистеїну, а поліморфний варіант А2756G гена MTR (p.Asp919Gly) веде до зниження активності ферменту. Для відновлення функції ферменту MTR необхідним є додаткове метилювання за допомогою шеперона – редуктази метіонінсин� тази (MTRR). Поліморфізм A66G (p.Ile22Met) в гені MTRR впливає на активність білка і призводить до розвитку патології, яка зумовлю� ється гіпергомоцистеїнемією [4]. Вивченню взаємозв’язку поліморфізму генів фолатного обміну з вадами розвитку плоду, зок� рема, з дефектами невральної трубки (аненце� фалія, незрощення хребта – spina bifida) та не� зрощенням верхньої губи та/або піднебіння, присвячена ціла низка досліджень [5–11]. Отри� мані результати є доволі суперечливими: деякі з них засвідчують несприятливу роль низько� функціональних алелів генів фолатного циклу в розвитку ЩВГП [8, 9], інші заперечують її ві� рогідність [10, 11]. Більшість з відомих робіт зо� ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 51 © Л.Б. ЧОРНА, Г.Р. АКОПЯН, Г.В. МАКУХ, І.М. ФЕДОРИК, 2011 середжені на вибірковому дослідженні пацієн� тів із ЩВГП або їхніх батьків. Метою даного дослідження було встановити характер розподі� лу алелів та генотипів поліморфних локусів С677Т і А1298С гена MTHFR, А2756G гена MTR і А66G гена MTRR серед пацієнтів з ЩВГП та їхніх матерів із західного регіону України. Матеріали і методи. Групу обстеження скла� ли 33 пацієнти з ЩВГП та 27 матерів таких ді� тей – мешканців західноукраїнського регіону, які проходили обстеження в ДУ «Інститут спадкової патології АМНУ», Львівському між� обласному медико�генетичному центрі, Тер� нопільському медико�генетичному кабінеті та перебували на стаціонарному лікуванні у Львівській обласній спеціалізованій клініч� ній дитячій лікарні. Матеріалом для дослід� жень служила ДНК, виділена з лейкоцитів пе� риферійної крові, яку забирали після отри� мання інформованої згоди пацієнта. Конт� рольна вибірка була сформована з 50 здорових осіб (без ЩВГП), які народили двох та більше здорових дітей без ускладненого генетичного та акушерського анамнезу. Всі вони прожива� ють у західному регіоні України. Проводили виділення та очистку ДНК із лейкоцитів пе� риферійної крові методом висолювання [12]. На подальших етапах дослідження здійснюва� ли ампліфікацію послідовностей ДНК in vitro, використовуючи метод полімеразної ланцю� гової реакції (ПЛР), яку проводили в автома� тичному режимі на термоциклері «Терцик» («ДНК�технология», Росія). Олігонуклеотидні праймери синтезовані фірмою «Fermentas» (Литва). Використовували ендонуклеази ре� стрикції та термостабільну Taq�полімеразу («Fermentas», Литва). Для детекції поліморф� них локусів С677Т та А1298С гена MTHFR, A2756G гена MTR та A66G гена MTRR засто� совували аналіз продуктів ПЛР методом ПДРФ [13–16]. Електрофорез проводили у 2,5%�ному ага� розному гелі та сканували на УФ�трансілюмі� наторі. Статистичний аналіз здійснювали з використанням критерію χ2 та застосовували точний критерій Фішера. Відносний ризик оцінювали за величиною співвідношення шансів (OR). Результати досліджень та їхнє обговорення. Проведено молекулярно�генетичний аналіз поліморфних локусів С677Т та А1298C гена MTHFR, А2756G гена MTR, а також А66G гена MTRR у 33 пацієнтів з ЩВГП, 27 матерів дітей з ЩВГП та у 50 осіб групи контролю. Молеку� лярно�генетичний аналіз поліморфного локусу С677Т та А1298C гена MTHFR методом ПДРФ наведено на електрофореграмах (рис. 1 та 2). За результатами генетичного тестування і статистичних розрахунків встановлено розподіл генотипів поліморфних локусів генів MTHFR, MTR і MTRR серед пацієнтів ЩВГП (табл. 1) та серед матерів дітей з ЩВГП (табл. 2) у по� рівнянні з групою контролю. Для кожного із поліморфних локусів наведено результати ста� тистичного обрахунку відносного ризику за рецесивною та домінантною моделями. Аналіз розподілу генотипів поліморфного локусу С677Т гена MTHFR показав вищу часто� ту генотипу 677ТТ в групах пацієнтів з ЩВГП ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 352 Л.Б. Чорна, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух, І.М. Федорик Рис. 1. Рестрикційний аналіз поліморфного локусу С677T гена MTHFR, 2,5%�ний агарозний гель: 1 – мар� кер молекулярної маси pUC19 DNA/MspI; 2 – про� дукт ПЛР без рестрикції; 3, 5 – гомозиготні носії му� тації С677T; 4, 8, 10 – відсутність мутації С677T; 6, 7, 9 – гетерозиготні носії мутації С677T Рис. 2. Рестрикційний аналіз поліморфного локусу А1298C гена MTHFR, 2,5%�ний агарозний гель: 1 – маркер молекулярної маси pUC19 DNA/MspI; 2, 3, 7 – відсутність мутації А1298С; 4, 5, 8, 10 – гетерозиготні носії мутації А1298C; 6 – гомозиготний носій мутації А1298С; 9 – продукт ПЛР без рестрикції (12 %) і матерів дітей з ЩВГП (8 %) у порівнян� ні з контрольною групою (4 %). Частота мутант� ного алеля 677Т серед пацієнтів з ЩВГП та матерів дітей з ЩВГП становила 0,38 та 0,24 відповідно у порівнянні з 0,30 в контрольній групі. Показано, що наявність однієї копії але� ля 677Т може збільшувати ризик виникнення ЩВГП майже у 1,4 разу (OR = 1,37 CI – 95 %: 0,56–3,39, Р > 0,05), а для гомозигот за алелем 677Т в 3 рази (OR = 3,3 CI – 95 %: 0,57–19,21, Р > 0,05). Для матерів ризик народити уражену дитину у випадку гомозиготного носійства алеля 677Т може зростати майже у 2 рази (OR = = 1,92 CI – 95 %: 0,25–14,45, Р > 0,05), проте наведені результати не були статистично віро� гідними, що, мабуть, пов’язано з недостатньою вибіркою груп обстеження. Отримані нами результати корелюють з да� ними досліджень, які проведені в італійських пацієнтів з ЩВГП, серед яких виявилось значно більше гомозигот за поліморфним алелем 677Т у порівнянні з групою здорових осіб. Серед матерів дітей з ЩВГП з італійсь� кої популяції зареєстровано більш високі по� казники частоти генотипу 677ТТ (21 %) [17] та алеля 677Т (0,51) [18], ніж за нашими дани� ми (12 % та 0,38 відповідно). При цьому в до� слідженні 122 польських матерів дітей з ЩВГП не виявлено достовірного зв’язку між С677Т поліморфізмом і щілинами губи та під� небіння [19]. За результатами молекулярно�генетичного аналізу поліморфного локусу А1298С гена MTHFR встановлено наступне співвідношення за частотою A та С алелів: 0,70 та 0,30 в конт� рольній групі, 0,76 та 0,24 серед пацієнтів з ЩВГП, 0,69 та 0,31 серед матерів дітей з ЩВГП. Розподіл алелів і відповідних генотипів поліморфного локусу А1298С гена MTHFR у групах пацієнтів з ЩВГП та їхніх матерів віро� гідно не відрізнявся від показників контроль� ної групи (Р > 0,05). ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 53 Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи Таблиця 1 Розподіл генотипів генів MTHFR, MTR і MTRR серед пацієнтів з ЩВГП * Статистично вірогідна відмінність. Генотип n % %n Контроль (n = 50)Пацієнти з ЩВГП (n = 33) Р OR (CI–95 %) MTHFR C677T С/С С/Т Т/Т C/T + T/T 12 17 4 21 36 52 12 64 22 26 2 28 44 52 4 56 – >0,05 >0,05 >0,05 1,00 0,98 (0,41–2,36) 3,31 (0,57–19,21) 1,37 (0,56–3,39) MTHFR A1298C А/А А/С С/С A/C + C/C 19 12 2 14 58 36 6 42 24 22 4 26 48 44 8 52 – >0,05 >0,05 >0,05 1,00 0,73 (0,3–1,79) 0,74 (0,13–4,30) 0,68 (0,28–1,65) MTR A2756G A/A A/G G/G A/G + G/G 16 15 2 17 49 45 6 51 26 18 6 24 52 36 12 48 – >0,05 >0,05 >0,05 1,00 1,48 (0,60–3,56) 0,47 (0,09–2,50) 0,98 (0,41–2,36) MTRR A66G A/A A/G G/G A/G + G/G 0 25 8 33 0 76 24 100 2 18 30 48 4 36 60 96 – �0,05 * �0,05 * – – 5,56 (2,08–14,85) 0,21 (0,08–0,56) – При аналізі розподілу генотипів та алелів поліморфного локусу 2756АG гена MTR ста� тистично вірогідних відмінностей у частотах не встановлено ні в групі пацієнтів з ЩВГП, ні в групі матерів дітей з ЩВГП (Р > 0,05). Ге� нотип 2756GG гена MTR в групі пацієнтів з ЩВГП зустрічався з меншою частотою, ніж в контрольній групі, хоча серед пацієнтів вияви� лось більше гетерозигот за генотипом 2756AG (45 % при 36 % у контрольній групі). Вико� ристовуючи генотип 2756АА як референтний встановили, що гетерозиготний генотип MTR 2756АG може збільшувати ризик виникнення ЩВГП в 1,5 разу (OR = 1,48 CI – 95 %: 0,60– 3,56, Р > 0,05), а для матерів ризик народження дітей з ЩВГП може зростати в 1,3 разу (OR = = 1,3 CI – 95 %: 0,33 – 4,98 Р > 0,05). Значно вищий ризик для матерів за наявності MTR 2756G алеля встановлено для польської попу� ляції: 2,195 у випадку 2756AG або 2756GG ге� нотипів в порівнянні з АА генотипом [19]. Аналіз розподілу генотипів та алелів полі� морфного локусу А66G гена MTRR показав вищу частоту генотипу 66GG, ніж генотипу 66АА як в групах обстеження, так і контроль� ній групі (табл. 1 і 2). Частота генотипу MTRR 66GG виявилась вірогідно нижчою серед дітей з ЩВГП та матерів таких пацієнтів, ніж у кон� трольній групі (Р < 0,05). За нашими даними, наявність гетерозиготного генотипу 66АG гена MTRR збільшує ризик виникнення щілини у понад 5 разів (OR = 5,56 CI – 95 %: 2,08–14,85, Р < 0,05), а для матерів ризик народити дити� ну з ЩВГП зростає у 2,6 разу (OR = 2,6 CI – 95 %: 0,99–6,76, Р < 0,05). Частота алеля 66G в обстежених нами ви� падках становила 0,62–0,78. Отримані нами дані корелюють з дослідженнями, проведеними в Російській Федерації, де частота алеля MTRR 66G становила 0,64 [20]. Частота алеля 66G у Польщі становила 0,59 [19], Франції – 0,57, Італії – 0,52, Ізраїлі – 0,42 [20]. Проте, частота ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 354 Л.Б. Чорна, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух, І.М. Федорик Таблиця 2 Розподіл генотипів генів MTHFR, MTR і MTRR серед матерів дітей з ЩВГП Статистично вірогідна відмінність. Генотип n % %n Контроль (n = 50)Матері дітей з ЩВГП (n = 27) Р OR (CI–95 %) MTHFR C677T С/С С/Т Т/Т C/T + T/T 16 9 2 11 59 33 8 41 22 26 2 28 44 52 4 56 – >0,05 >0,05 >0,05 1,00 0,46 (0,17–1,22) 1,92 (0,25–14,45) 0,54 (0,21–1,39) MTHFR A1298C А/А А/С С/С A/C + C/C 12 13 2 15 45 48 7 55 24 22 4 26 48 44 8 52 – >0,05 >0,05 >0,05 1,00 1,18 (0,46–3,02) 0,92 (0,16–5,38) 1,15 (0,45–2,95) MTR A2756G A/A A/G G/G A/G + G/G 15 8 4 12 55 30 15 44 26 18 6 24 52 36 12 48 – >0,05 >0,05 >0,05 1,00 0,75 (0,2–2,05) 1,30 (0,33–4,98) 0,87 (0,34–2,22) MTRR A66G A/A A/G G/G A/G + G/G 3 16 8 24 11 59 30 89 2 18 30 48 4 36 60 96 – >0,05 �0,05 >0,05 1,00 2,6 (0,99–6,76) 0,28 (0,10–0,76) 0,33 (0,05–2,13) алеля 66G в інших популяціях була нижчою, наприклад, у мешканців Південної Африки ста� новила 0,12, у бразилійців – 0,07, у мексикан� ців – 0,21 [20]. На сьогодні між ученими існує дискусія щодо визначення алеля дикого типу, деякі дослідники пропонують вважати алель 66G диким типом [21]. Негативний вплив на гісто� та органоге� нез мутантних варіантів генів фолатного об� міну може бути пов’язаний як з прямою емб� ріотоксичною дією гомоцистеїну, так і з по� рушенням процесів проліферації і диферен� ціювання клітин внаслідок дефіциту метиль� них груп. Недостатність активного фолату в організмі, особливо в умовах дефіциту вітамі� ну В12 та дисфункції ферментів метаболізму гомоцистеїну, веде до його накопичення в плазмі крові (гіпергомоцистеїнемія), а в кри� тичний період ембріогенезу може сприяти формуванню вроджених вад розвитку, зокре� ма, незрощень верхньої губи та/або піднебін� ня [22, 23]. Висновки. Отримані результати підтверд� жують гіпотезу про асоціацію окремих алель� них варіантів генів фолатного обміну із виник� ненням щілин верхньої губи та/або піднебін� ня. У порівнянні з генотипом MTHFR 677СС генотип 677TT асоціюється із трикратним збільшенням ризику виникнення ЩВГП (OR = 3,3) у плода. Для матерів з генотипом 677TT встановле� но двократне (OR = 1,92) зростання ризику народити дитину з ЩВГП. Відмінності щодо розподілу алелів та генотипів поліморфних локусів MTHFR А1298С та MTR 2756АG не були вірогідними. Частота генотипу 66GG гена MTRR є вірогідно нижчою серед па� цієнтів з ЩВГП та їхніх матерів у порівнянні з контрольною групою. У всіх досліджених групах алельний варіант MTRR 66G має вищу частоту, ніж MTRR 66А. Автори щиро вдячні лікарям О.І. Могиляку (Львівська обласна дитяча спеціалізована клі� нічна лікарня), В.І. Шуварській, Н.В. Марке� вич, Н.І. Кіцері (Львівський міжобласний меди� ко�генетичний центр) та Ю.А. Гарбуз (Терно� пільський медико�генетичний кабінет) за спів� працю. L.B. Chorna, H.R. Akopyan, H.V. Makukh, I.М. Fedoryk ALLELIC POLYMORPHISM OF MTHFR, MTR AND MTRR GENES IN PATIENTS WITH CLEFT LIP AND/OR PALATE AND THEIR MOTHERS The frequency of common MTHFR, MTR and MTRR genes polymorphisms was evaluated among patients with non�syndromic cleft lip and/or palate (CL/P), their moth� ers and healthy persons from West�Ukrainian region. MTHFR 677TT genotype was shown to increase more than three�fold risk of CL/P and for mothers the risk of having CL/P children may increase two�fold compared with homozygous carriers of MTHFR 677СС genotype (OR = = 3.3, OR = 1.92, respectively). The heterozygous MTR 2756АG genotype was associated with 1.5�fold increased risk of CL/P compared with the AA genotype (OR = 1.48). The heterozygous genotype MTRR 66AG was associated with the 5.56�fold increased CL/P risk (OR = 5.56) and for mothers with 2.6�fold increased risk of delivering a CL/P offspring (OR = 2.6). The results showed that MTRR 66G allele is more prevalent than MTRR 66A (wild type) and the MTRR 66GG genotype frequency was significantly lower among CL/P patients and their mothers than in control group among Western Ukrainian inhabitants. Л.Б. Чорная, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух, И.М. Федорик АЛЛЕЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ MTHFR, MTR И MTRR У ПАЦИЕНТОВ С РАСЩЕЛИНАМИ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ И/ИЛИ НЕБА И У ИХ МАТЕРЕЙ Исследовали распределение полиморфных вари� антов генов MTHFR, MTR и MTRR в контингентах па� циентов с несиндромальными расщелинами верхней губы и/или неба (РВГН), их матерей и здоровых жи� телей западного региона Украины. Результаты показа� ли, что гомозиготный генотип MTHFR 677ТТ может увеличивать риск возникновения РВГН в 3 раза, а у матерей риск рождения ребенка с РВГН в 2 раза вы� ше, чем у гомозигот MTHFR 677СС (OR = 3,3, OR = = 1,92, соответственно). Гетерозиготный генотип MTR 2756АG может увеличивать риск возникновения РВГН в 1,5 раза в сравнении с генотипом 2756АА (OR = 1,48). В случае носительства гетерозиготного генотипа MTRR 66АG риск возникновения РВГН воз� растает более чем в 5 раз (OR = 5,56), а для матерей риск рождения ребенка с РВГН увеличивается в 2,6 раза (OR = 2,6). У жителей западного региона Украи� ны распространенность аллельного варианта MTRR 66G выше, чем 66А, а частота генотипа MTRR 66GG была статистически достоверно ниже в контингентах пациентов с РВГН и их матерей, чем в контрольной группе. ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 55 Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Shaw W., Semb G., Nelson P. et al. The Eurocleft Project 1996–2000: overview // J. Cranio� Maxillofacial Surg. – 2001. – 29. – P. 131–140. 2. Martin Y.N., Salavaggione O.E., Eckloff B.W et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase pharma� cogenomics: gene resequencing and functional genomics // Pharmacogenet. Genom. – 2006. – 16. – P. 265–277. 3. Castro R., Rivera I., Ravasco P. et al. 5,10�Methy� lenetetrahydrofolate reductase 677CRT and 1298ARC mutations are genetic determinants of elevated homo� cysteine // QLM : Int. J. Med. – 2003. – 96. – P. 297– 303. 4. Hobbs C.A., Sherman S.L., Hopkins S.E. et al. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risk factors for Down syndrome // Hum. Genet. – 2000. – 67. – P. 623–630. 5. Гречанина Е.Я., Гусар В.А., Гречанина Ю.Б. Сравни� тельная характеристика частот пороков ЦНС и ал� леля С677Т MTHFR // Ультразвук. перинат. диаг� ностика. – 2009. – № 27/28. – С. 4–13. 6. Tatarskyy P., Kucherenko A., Kravchenko S. et al. F2 G20210A, F5 G1691A, MTHFR C677T polymor� phisms – involvement in stroke // Biopolym. and Сell. – 2010. – 26, № 4. – P. 299–305. 7. Lucock M., Daskalakis I., Briggs D. et al. Altered folate metabolism and disposition in mothers affected by a spina bifida pregnancy: influence of 677 c�t methyl� enetetradydrofolate reductase and 2756 a�g methion� ine synthase genotypes // Mol. Genet. Metab. – 2000. – 70. – P. 27–44. 8. Pezzetti F., Martinelli M., Scapoli L. et al. Maternal MTHFR variant forms increase the risk in offspring of isolated nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate // Hum. Mutat. – 2004. – № 24. – P. 104–105. 9. Zhu J., Ren A., Hao L. et al. Variable contribution of the MTHFR C677T polymorphism to non�syndromic cleft lip and palate risk in China // Amer. J. Med. Genet. – 2006. – 140. – P. 551–557. 10. Wyszynski D.F., Diehl S.R. Infant C677T mutation in MTHFR, maternal periconceptional vitamin use, and risk of nonsyndromic cleft lip // Amer. J. Med. Genet. – 2000. – 92. – P. 79–80. 11. Blanton S.H., Patel S., Hecht J.T., Mulliken J.B. MTHFR is not a risk factor in the development of iso� lated nonsyndromic cleft lip and palate // Amer. J. Med. Genet. – 2002. – 110. – P. 404–405. 12. Пат. 32044 UA, МПК G01N33/49 (2006.01) Ма� кух Г.В., Заставна Д.В., Тиркус М.Я., Третяк Б.І., Чорна Л.Б.Спосіб виділення ДНК з лейкоцитів пе� риферійної крові / Заявник Державна установа «Інститут спадкової патології» АМН України. – № u 200801896; заявл. 14.02.2008; опубл. 25.04.2008; Бюл. № 8. 13. Frosst P., Bloom H.J., Milos R. et al. A candidate genet� ic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nature Genet. – 1995. – № 10. – P. 111–113. 14. Van der Put N.M., Gabreels F., Stevens E.M. et al. A sec� ond common mutation in the methylenetetrahydrofo� late reductase gene: an additional risk factor for neural� tube defects? // Amer. J. Hum. Genet. – 1998. – 62. – P. 1044–1051. 15. Van der Put N.M., Vandermolene F., Kluijtmansl A. Sequence analysis of the coding region of human methionine synthase: relevance to hyperhomocys� teinaemia in neural�tube defects and vascular disease // Q. J. Med. – 1997. – № 90. – P. 511–517. 16. Wilson A., Platt R., Wu Q. et al. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida // Mol. Genet. Metab. – 1999. – 67. – P. 317–323. 17. Martinelli M., Scapoli L., Pezzetti F. et al. C677T vari� ant form at the MTHFR gene and CL/P: a risk factor for mothers? // Amer. J. Med. Genet. – 2001. – 98. – P. 357–360. 18. Pezzetti F., Martinelli M., Scapoli L. et al. Maternal MTHFR variant forms increase the risk in offspring of isolated nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate // Hum. Mutat. – 2004. – 24. – P. 104–105. 19. Mostowska A., Hozyasz K.K., Jagodzinski P.P. Maternal MTR genotype contributes to the risk of non�syn� dromic cleft lip and palate in the Polish population // Clin. Genet. – 2006. – 69. – P. 512–517. 20. Shi M., Caprau D., Romitti P. et al. Genotype frequen� cies and linkage disequilibrium in the CEPH human diversity panel for variants in folate pathway genes MTHFR, MTHFD, MTRR, RFC1, and GCP2 // Birth Defects Res. (Part A), Clin. and molecular tera� tology. – 2003. – 67. – P. 545–549. 21. Zhengdong Z. Polymorphisms of methionine synthase and methionine synthase reductase and risk of squa� mous cell carcinoma of the head and neck : A case� control analysis // Cancer Epidem. Biomark. Preven. – 2005. – 14(5). – P. 1188–1193. 22. Van Rooij I.A., Swinkels D.W., Blom H.J. et al. Vitamin and homocysteine status of mothers and infants and the risk of nonsyndromic orofacial clefts // Amer. J. Obstet. Gynecol. – 2003. – 189. – P. 1155–1160. 23. McKay J.A., Williams E.A., Mathers J.C. Folate and DNA methylation during in utero development and aging // Biochem. Soc. Trans. – 2004. – 32. – P. 1006– 1007. Надійшла 30.04.10 ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 356 Л.Б. Чорна, Г.Р. Акопян, Г.В. Макух та ін.

Алельний поліморфізм генів MTHFR, MTR та MTRR у пацієнтів із щілинами верхньої губи та/або піднебіння і їхніх матерів

Репозитарії

Схожі ресурси