Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом

PPARs играют ключевую роль в энергетическом гомео-стазе, воспалении, развитии инсулинорезистентности, метаболическом синдроме, поэтому особое внимание уделяется синтезу лигандов PPARs (фибраты, тиазолидиндионы). Три изоформы PPARs активируются жирными кислотами и их дереватами – эйкозаноидами. Полим...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Кравченко, Н.А., Ярмыш, Н.В.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України 2011
Назва видання:	Цитология и генетика
Теми:	Обзорные статьи
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66846
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом / Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш // Цитология и генетика. — 2011. — Т. 45, № 3. — С. 68-78. — Бібліогр.: 66 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-66846
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-668462014-07-24T03:01:28Z Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом Кравченко, Н.А. Ярмыш, Н.В. Обзорные статьи PPARs играют ключевую роль в энергетическом гомео-стазе, воспалении, развитии инсулинорезистентности, метаболическом синдроме, поэтому особое внимание уделяется синтезу лигандов PPARs (фибраты, тиазолидиндионы). Три изоформы PPARs активируются жирными кислотами и их дереватами – эйкозаноидами. Полиморфизм Pro12Ala гена PPARG2 влияет на чувствительность тканей к инсулину и на риск развития диабета. Полиморфизм PPARs вероятно связан с дифференцированным ответом на фармакотерапию, что является основанием для разработки персонализированного применения препаратов и оценки прогноза. PPARs відіграють ключову роль в енергетичному гомеостазі, запаленні, розвитку інсулінорезистентності, метаболічному синдромі, тому особливу увагу надано синтезу лігандів PPARs (фібрати, тіазолідіндіони). Три ізоформи PPARs активуються жирними кислотами та їхніми дереватами – ейкозаноїдами. Поліморфізм Pro12Ala гена PPARG2 впливає на чутливість тканин до інсуліну та на ризик розвитку діабету. Припускають, що поліморфізм PPARs пов’язаний з диференційованою відповіддю на фармакотерапію, а це є підставою для розробки персоналізованого застосування препаратів і оцінки прогнозу. PPARs play the key role in energy homeostasis, inflammation, development of insulin resistance, metabolic syndrome, therefore the special attention is spared to synthesis of the ligand PPARs (fibrates, thiazolidinediones). Three isoforms of PPARs are activated by the fatty acids and their derivatives – eukosanoides. Polymorphism of the Pro12Ala gene PPARG2 affects the sensitiveness of tissues to insulin and the risk of the development diabetes. It is assumed that the PPAR polymorphism is related to the differential answer on pharmacotherapy that is the foundation for development of the personification of the drug application and the estimate of prognosis. 2011 Article Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом / Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш // Цитология и генетика. — 2011. — Т. 45, № 3. — С. 68-78. — Бібліогр.: 66 назв. — рос. 0564-3783 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66846 616.379–008.9:616.379–008.64:575.191 ru Цитология и генетика Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзорные статьи Обзорные статьи
spellingShingle	Обзорные статьи Обзорные статьи Кравченко, Н.А. Ярмыш, Н.В. Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом Цитология и генетика
description	PPARs играют ключевую роль в энергетическом гомео-стазе, воспалении, развитии инсулинорезистентности, метаболическом синдроме, поэтому особое внимание уделяется синтезу лигандов PPARs (фибраты, тиазолидиндионы). Три изоформы PPARs активируются жирными кислотами и их дереватами – эйкозаноидами. Полиморфизм Pro12Ala гена PPARG2 влияет на чувствительность тканей к инсулину и на риск развития диабета. Полиморфизм PPARs вероятно связан с дифференцированным ответом на фармакотерапию, что является основанием для разработки персонализированного применения препаратов и оценки прогноза.
format	Article
author	Кравченко, Н.А. Ярмыш, Н.В.
author_facet	Кравченко, Н.А. Ярмыш, Н.В.
author_sort	Кравченко, Н.А.
title	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом
title_short	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом
title_full	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом
title_fullStr	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом
title_full_unstemmed	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом
title_sort	роль ppars и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом
publisher	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
publishDate	2011
topic_facet	Обзорные статьи
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66846
citation_txt	Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом / Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш // Цитология и генетика. — 2011. — Т. 45, № 3. — С. 68-78. — Бібліогр.: 66 назв. — рос.
series	Цитология и генетика
work_keys_str_mv	AT kravčenkona rolʹpparsiegoizoformprimetaboličeskihnarušeniâhsvâzannyhsinsulinorezistentnostʹûidiabetom AT ârmyšnv rolʹpparsiegoizoformprimetaboličeskihnarušeniâhsvâzannyhsinsulinorezistentnostʹûidiabetom
first_indexed	2025-07-05T17:00:46Z
last_indexed	2025-07-05T17:00:46Z
_version_	1836827118971912192
fulltext	УДК 616.379–008.9:616.379–008.64:575.191 Н.А. КРАВЧЕНКО 1, Н.В. ЯРМЫШ 2 1 ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков 2 Харьковский национальный медицинский университет E)mail: zventa1957@mail.ru, zventa1957@yandex.ru PОЛЬ PPARs И ЕГО ИЗОФОРМ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ, СВЯЗАННЫХ С ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ И ДИАБЕТОМ PPARs играют ключевую роль в энергетическом гомео� стазе, воспалении, развитии инсулинорезистентности, метаболическом синдроме, поэтому особое внимание уделяется синтезу лигандов PPARs (фибраты, тиазоли� диндионы). Три изоформы PPARs активируются жирными кислотами и их дереватами – эйкозаноидами. Поли� морфизм Pro12Ala гена PPARG2 влияет на чувствитель� ность тканей к инсулину и на риск развития диабета. Полиморфизм PPARs вероятно связан с дифференциро� ванным ответом на фармакотерапию, что является основанием для разработки персонализированного при� менения препаратов и оценки прогноза. Введение У животных и человека определены три ви� да ядерных рецепторов, активируемых проли� фератором пероксисом (PPARs) – PPARα, PPARβ/δ и PPARγ, которые кодируютcя гена� ми PPARA, PPARD, PPARG [1]. PPARα экспрессируется главным образом в тканях с высоким уровнем катаболизма жир� ных кислот (ЖК) – печени, мозге, буром жире, белой жировой ткани, почках, сердце, скелет� ных мышцах. В этих тканях PPARα регулирует гены, ответственные за метаболизм ЖК, и опосредует баланс между клеточными ЖК и метаболизмом глюкозы, особенно при мета� болическом или физиологическом стрессах (миокардиальная ишемия, гипертрофия, сер� дечная недостаточность и инсулинорезистент� ность). PPARα вовлечен в воспалительный от� вет при васкулярном атеросклерозе (АС) [2, 3]. PPARβ/δ, известный как ядерный гормо� нальный рецептор, активируемый ЖК, эксп� рессируется во всех тканях. Особенно важна его роль в процессах окисления ЖК в адипо� цитах и скелетных мышцах. PPARβ/δ является важным медиатором чувствительности к ин� сулину [4, 5], имеет непосредственное отно� шение к процессу ожирения и гипертрофии миокарда через ингибирование ядерного фак� тора каппа В (NF�kB) [5, 6]. PPARγ экспрессируется в жировой ткани, тонком кишечнике и макрофагах, в меньшей степени – в скелетных мышцах, сердце, печени и других тканях. Продуктом гена PPARG явля� ются две изоформы рецепторов PPARγ1 и PPARγ2, отличающиеся присутствием 28 амино� кислот на NН2�конце белка рецептора PPARγ2. Экспрессия PPARγ2 ограничена только жиро� вой тканью, тогда как PPARγ1 экспрессируется во многих тканях [2, 7]. Исследования in vivo и in vitro показали критическую роль рецептора в регуляции дифференцирования адипоцитов и накопления липидов в жировой ткани [8, 9], в поддержании жизнеспособности и нормаль� ного функционирования дифференцирован� ных адипоцитов [10]. PPARγ может способст� вовать превращению макрофагов в пенистые клетки путем увеличения захвата окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), способствуя тем самым атерогенезу [10], или путем увеличения потока холестерола (ХС) при фармакологической активации тиазоли� диндионами (ТЗД) через печеночный рецеп� ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 368 Обзорные статьи © Н.А. КРАВЧЕНКО, Н.В. ЯРМЫШ, 2011 тор X (LXR), связанный с кассетным протеи� ном A1 (ABCA1) [11]. Активация PPARγ в мак� рофагах подавляет продукцию воспалитель� ных цитокинов [12] и улучшает чувствитель� ность к инсулину [13]. Этот вид ядерных ре� цепторов играет роль в регуляции гомеостаза костной ткани [14], гипертрофии сердца [15], гипертензии, индуцированной высококало� рийным питанием [16]. PPARs способны связывать различные ли� ганды, в том числе продукты метаболизма ЖК, фармакологические агенты (фибраты, ТЗД). Активирование PPARs лигандами ведет к фор� мированию гетеродимеров с ретиноидными ре� цепторами X (RXRs). Образовавшийся димер PPAR�RXR связывается со специфической последовательностью ДНК, называемой перо� ксисомальным пролифератор�ответственным элементом (РРRЕ), который стимулирует транскрипцию генов�мишеней (рис. 1). Тип коактиватора определяется типом PPAR и, в свою очередь, определяет гены�мишени. Регуляция системы липопротеинов и возможная роль PPARs Активация и репрессия различных компо� нентов системы транспорта липопротеинов реверсирует пути синтеза ХС, регулируемые печеночным Х�рецептором (LXR) и фарнезо� ловым Х�рецептором (FXR), и поэтому прямо влияет на уровень циркулирующих липопро� теинов [17]. Липопротеиновый профиль модулируется PPAR�опосредованной экспрессией липопро� теинлиназы (ЛПЛ). Этот феномен связан со снижением экспрессии ингибитора ЛПЛ – аполипопротеина (апо)CIII, обеспечивающего повышение доставки ЖК в мышечную и жиро� вую ткани. PPARα также участвует в повыше� нии обратного транспорта ХС, активируя экс� прессию генов, кодирующих его акцепторы – апоA�I и апоA�II [18]. Эти белки формируют липопротеины высокой плотности (ЛПВП), функция которых заключается в переносе ХС от хиломикронов и ремнантов липопроте� инов очень низкой плотности (ЛПОНП) в пе� чень. В печени PPARα повышают экспрессию скавенджер�рецепторов BI (SR�BI)/CLA�1, способных захватывать эфиры ХС из кровотока (рис. 2). Влияние PPARα на профиль липо� протеинов осуществляется посредством сти� муляции окисления ЖК и противодействует проатерогенному состоянию при высоком уровне триглицеридов (ТГ) и низком уровне ЛПВП в плазме крови [19]. Роль PPARβ в регуляции транспорта ли� попротеинов показана в модели животных, сочетающих ожирение с метаболическим син� дромом (МС), для каждого характерны повы� шеный уровень ТГ и состояние инсулиноре� зистентности [20]. Лечение этих животных се� ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 69 Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях Рис. 1. Общая доменная структура изоформ PPAR. До� менная структура PPARα, PPARδ и PPARγ человека с ДНК�связывающим доменом (DBD) и лиганд�свя� зывающим доменом (LBD) и процент идентичности аминокислотного состава. Общая схема связывания PPAR с ответственным элементом PPRE через обра� зования гетеродимера с ретиноидным Х�рецептором (RXR) [2] Рис. 2. PPARα ограничивает образование пенистых кле� ток из макрофагов, способствуя обратному транспорту свободного ХС (СХС) (через повышение экспрессии скавенджер�рецептор ВІ (SR�BI) и АВСА1) и его пе� реносу соответственно на частицы апоА�І и зрелые ЛПВП лективными агонистами PPARβ вызывает по� вышение уровня ХС ЛПВП и снижение плот� ных частиц ЛПНП на фоне дефицита ТГ и ин� сулина. Селективные агонисты PPARβ у мы� шей с ожирением повышают общий уровень ХСЛПВП и снижают экспрессию ЛПЛ в бе� лой жировой ткани. У PPARβ�нулевых мышей не изменены уровни ХС, ХСЛПВП, ТГ и сво� бодных ЖК [20]. PPARα осуществляют регуляцию генов, участвующих в захвате и окислении ЖК, воспа� лительном процессе и сосудистой функции, в то время как PPARα регулируют гены, вовле� ченные в захват и запасание ЖК, воспали� тельные реакции и гомеостаз глюкозы. PPARα также регулирует гены, отвечающие за липид� ный гомеостаз макрофагов. Активация РРАRγ индуцирует экспрессию многих генов липогенеза и ингибирование ли� полиза [21]. Эти эффекты вызывают увеличение массы подкожного жира и снижение плазмен� ного уровня ЖК, что в свою очередь повышает чувствительность тканей к инсулину, улучшает гликемический контроль. Активация PPARα стимулирует экспрессию таких апобелков, как апоА�V, и подавляет экс� прессию апоС�III печенью, что приводит к сни� жению уровня ТГ в хиломикронах и ЛПОНП, высвобождению ЖК, которые захватываются и накапливаются в адипоцитах или метаболи� зируются в скелетных мышцах [11]. Повыше� ние экспрессии апоА�I и II печенью приводит к увеличению уровня ЛПВП и способствует выходу ХС из макрофагов, индуцируя АТР� связанный кассетный транспортер А1 (рис. 2). Агонисты PPARs PPARs играют ключевую роль в энергети� ческом гомеостазе и воспалении, поэтому особое внимание уделяется синтезу лигандов PPARs. Гиполипидемические свойства фибра� тов связаны с их способностью селективно активировать PPARα. ТЗД являются структур� ными аналогами фибратов и способны акти� вировать PPARγ. В последнее время интен� сивно развивается синтез агонистов PPARα/γ (глитазаров) и пан�агонистов PPARα/γ,δ [18, 22, 23]. Агонисты PPARα, снижая концентрацию апоC�III и увеличивая экспрессию ЛПЛ, умень� шают уровень ТГ в плазме крови. АпоA�V яв� ляется геном�мишенью PPARα, что подтвер� ждает его роль как главного посредника ги� потриглицеринемического эффекта фибратов [22]. Активация PPARα влияет на сосудистую функцию непосредственно и косвенно с по� мощью изменения экспрессии генов, влияю� щих на метаболизм липидов, гомеостаз глюко� зы, функцию эндотелия и воспалительные процессы сосудистой стенки. Агонисты PPARα могут влиять на атеросклеротический процесс, особенно у лиц с МС, характеризу� ющихся избыточным весом, повышенным уровнем ТГ, сниженным ХСЛПВП и инсу� линорезистентностью, а также при диабете 2�го типа (Д2Т) [24]. Умеренные агонисты РPARα подобно статинам обладают противовоспа� лительным и антиатеросклеротическим эф� фектами. В связи с этим они занимают важ� ное место в терапевтическом арсенале для предотвращения развития сердечно�сосудис� тых заболеваний (ССЗ) [25]. Препараты, активирующие PPARα, подав� ляют экспрессию генов, участвующих в воспа� лительном ответе: NF�kB, сигнального проте� ина�1, снижение экспрессии которого ведет к ингибированию продукции мощного вазокон� стриктора эндотелина�1 в эндотелии артерий, к уменьшению продукции макрофагами во� спалительных медиаторов – интерлейкина (IL) – 6, индуцибельной NO�синтазы [26, 27]. ТЗД – лекарственные препараты, повыша� ющие чувствительность к инсулину и стиму� лирующие дифференцирование адипоцитов непосредственно через PPARγ. В эксперимен� те на лабораторных животных было показано, что применение ТЗД вызывало увеличение ко� личества маленьких адипоцитов путем диффе� ренциации и уменьшение количества больших адипоцитов, интенсивно продуцирующих фактор некроза опухоли (ФНО)�α и свободные ЖК [8, 25]. Дифференцирование адипоцитов обычно не происходит в зрелой жировой ткани, и эффект ТЗД не является физиологическим. ТЗД ингибируют пролиферацию, гипертро� фию и миграцию гладкомышечных клеток и, по данным некоторых исследователей, снижа� ют соотношение интима/медиа при АС. Акти� вированные ЖК рецепторы PPARs регулиру� ют метаболизм липидов в печени и других ор� ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 370 Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш ганах (PPARα), запасание жира в жировой ткани (PPARγ) [8]. PPARα может быть мишенью при терапии состояний, сочетающих инсулинорезистент� ность и дислипидемию. Побочными эффектами большинства активаторов PPARs являются пе� риферический отек и анемия [21, 28, 29]. Активация PPARβ/δ агонистом GW501516 вызывала экспрессию факторов, управляющих окислением ЖК и энергетическими затратами. Самый важный эффект агониста заключается в окислении ЖК скелетных мышц. Это обеспе� чивает защиту от индуцированного высокока� лорийной диетой ожирения, повышает толе� рантность к глюкозе и чувствительность к ин� сулину [5]. Гетеродимер PPARδ/RXR связывается с от� ветственным элементом DR�1 последователь� ности AGGTCA на промоторе гена�мишени и влияет на уровень транскрипции при активи� ровании лигандами. ЖК в составе ЛПОНП активируют PPARδ, контролирующий метабо� лические пути гомеостаза глюкозы и ЖК [17]. Фармакологическое активирование PPARδ влияет на многие терапевтические эффекты, включая уменьшение продукции глюкозы пе� ченью, повышение катаболизма ЖК в адипоци� тах и мышцах, а также снижает воспаление. Результаты экспериментальных исследова� ний свидетельствуют о том, что агонисты PPARβ/δ могут использоваться в качестве иде� ального фармакологического средства для пред� отвращения ожирения при метаболических нарушениях, характерных для состояния инсу� линорезистентности (МС, Д2Т) [30]. PPARβ/δ регулируют экспрессию генов, связанных с атерогенезом, способствуя снижению уровня плазменных ТГ и повышению ХСЛПВП [31]. Увеличение продукции ХСЛПВП стимулирует обратный транспорт холестерина. Таким обра� зом, специфические агонисты PPARβ/δ могут использоваться в качестве гиполипидемичес� ких и антиатеросклеротических лекарственных препаратов. Агонисты PPARβ/δ оказывают те� рапевтический эффект при ожирении [32, 33]. Лиганды PPARβ влияют на уровни ХС ЛПВП и снижают массу тела при ожирении. Однако делеция гена PPARβ в белой жировой ткани не изменяет массу жировой ткани. Ги� перэкспрессия или гиперактивация PPARβ в белой жировой ткани у мышей усиливает окис� ление ЖК, уменьшая массу жировой ткани, и улучшает липидный профиль. Представлен� ные данные дают основания для использования активаторов PPARβ при лечении МС [20]. Стабильный аналог простациклина (PGJ2) – карбопростациклин (cPGJ) – является антаго� нистом PPARβ, что свидетельствует о его воз� можной роли в регуляции экспрессии PPARβ. Рецептор связывает ЖК и, возможно, являет� ся сенсором количества нутриентных жиров. В преадипоцитах PPARβ опосредует эффекты длинноцепочечных ЖК на экспрессию генов жировой ткани. PPARβ совместно с фактора� ми транскрипции C/EBPβ и C/EBPδ индуци� рует экспрессию PPARγ. Поэтому активация PPARβ нутриентными жирами способствует увеличению массы белой и бурой жировой ткани, не наблюдаемому у PPARβ – нулевых мышей. Гиперэкспрессия PPARβ в миобластах линии C2C12 способствует их трансдифферен� циации в адипоциты, а антагонисты PPARβ индуцируют окисление ЖК в дифференциро� ванных миоцитах [20, 21, 30]. Связь полиморфизма гена PPARA с дислипопротеидемией Полиморфизм гена PPARA Leu162Val лока� лизован в ДНК�связывающем участке РРАRα и отвечает за изменение активности рецептора под действием лиганда [34, 35]. У носителей ал� леля Val162 концентрация сывороточных ТГ, общего холестерина, ХСЛПНП, апоВ и апоС� III значительно выше по сравнению с гомози� готами Leu162, но не все исследования под� тверждают зависимость между полиморфизмом и уровнем липидов и апобелков [36]. Исследование связи полиморфизма гена PPARA Leu162Val с липидными параметрами сыворотки крови под влиянием диеты и физи� ческих нагрузок включало 5799 человек. У го� мозигот Leu162 уровень ТГ натощак на 70 % выше (2,2 ммоль/л по сравнению 1,3 ммоль/л), уровень ОХС также был значительно выше (6,2 ммоль/л по сравнению 5,5 ммоль/л) (таб� лица). По данным исследований Framinghem Offsрring Study, носители Val162 по сравнению с гомозиготами Leu162 отличались более высо� ким уровнем ОХС (р = 0,0012), ХСЛПНП (р = = 0,0004), апоС�III у мужчин (р = 0,009) и апоВ ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 71 Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях у мужчин и женщин (р = 0,009, р = 0,03) [41]. Связь полиморфизма с показателями липидно� го обмена оказалась сложной и определялась степенью утилизации полиненасыщенных жир� ных кислот (ПНЖК). Носители аллеля Val162 отличались более низкой степенью захвата ПНЖК, имели более высокий уровень ТГ и апоС�III по сравнению с гомозиготами Leu162, а высокая степень утилизации ПНЖК среди носителей Val162 была сопряжена с низким уровнем ТГ и апоС�III по сравнению с гомо� зиготами Leu162 [42]. Гемфиброзил значительно снижал прогрес� сирование АС у носителей аллеля Val162. Ре� зультаты Helsinki Нeart Study свидетельствуют, о том что применение гемфиброзила в течение 6 мес приводит к 50%�ному повышению уров� ня ХСЛПВП у носителей аллеля Val162, в то время как у гомозигот Leu162 – только на 5 %. Таким образом, полиморфизм Leu162Val гена PPARA значительно влияет на эффективность гиполипидемической терапии фибратами [43]. Исследованиями Veterans Affair High�Density Lipoprotein Trial (VA�HIT) продемонстрирова� но, что у пациентов с диабетом или инсулино� резистентностью гемфиброзил в большей сте� пени снижал кардиоваскулярные события у гомозигот Leu162 (на 12,1 % по сравнению с плацебо), у носителей генотипа Val162 (9,9 % по сравнению с плацебо) [44, 45]. Полиморфизм Leu162Val гена PPARA также влиял на эффективность другого гиполипиде� мического препарата – фенофибрата. Иссле� дования Genetics of Lilid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN) показали, что у гомо� зигот Val162Val уровень ТГ после применения фенофибрата снижался на 73 мг/дл, у гетеро� зигот Leu162Val – на 46 мг/дл и гомозигот Leu162 – на 53 мг/дл [46]. IVS7G>C полиморфизм гена PPARA локали� зован в интроне 7. Функциональное значение этого полиморфизма заключается в том, что при СС генотипе отмечается более значитель� ная степень прогрессирования коронарного АС по сравнению с гомозиготами GG (табли� ца). Исследованиями Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DIAS) установлено, что при� менение фенофибрата при Д2Т снижало про� грессирование болезни коронарной артерии, микроальбуминурию (ранний маркер диабети� ческой нефропатии и независимый фактор рис� ка ССЗ). В группе лиц со значительным эффек� том (более 30 % снижения уровня ТГ) преобла� дали гомозиготы GG (84,7 %), в то время как среди лиц с низкой эффективностью (менее 30 % снижения уровня ТГ) составляли всего 68,6 % [47]. Согласно логистическому регрес� сивному анализу лучшим независимым предик� тором ответа на фенофибраты является базаль� ный уровень ТГ и генотип GG гена PPARA. Полиморфизм гена PPARD Skogsberg et al. [33] исследовали четыре по� лиморфизма PPARβ/δ. Только для мутации +294T/C наблюдали связь с более высоким уровнем ХСЛПНП у здоровых лиц (таблица). В результате исследования связи полиморфиз� ма +294T/C гена PPARD с плазменными уров� нями липидов у 543 здоровых мужчин было показано, что гомозиготы +294CC имели по� вышенный плазменный ХСЛПНП по сравне� нию с гомозиготами +294TT. ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 372 Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш Влияние полиморфизма PPARs на маркеры риска сердечно�сосудистых заболеваний [18, 37–40] Примечание. ИМТ – индекс массы тела; ИР – ин� сулинорезистентность; АС – атеросклероз; ЛПНП – уровень липопротеинов низкой плотности; ТГ – триглицеридов; апо – апобелков; ДЛП – дислипиде� мия; САД и ДАД – систолическое и диастолическое артериальное давление. Изоформы PPARs Полиморфизм Маркеры риска сердечно� сосудистых заболеваний PPARA PPARD PPARG Leu162Val Интрон 7 G/C +294T/C ht1 Pro12Ala C161T Pro115Gln Pro467Leu Val290Meth Arg425Leu htGTGC �ЛПНП, апоВ, �ИМТ, диффузный АС, слу� чаи диабета �Гипертрофия сердца �Прогрессирование АС �ЛПНП �ИМТ, глюкоза натощак �ИМТ, ИР, САД �АС коронарных артерий, апоВ, ТГ �ОХС/ХСЛПВП �ИМТ �ИР, САД, ДАД, ТГ �Диабет, ДЛП �МС В рандоминизированных исследованиях West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) изучали эффект правастатина в предупреждении сердечных событий у боль� ных с умеренной гиперхолестеринемией (ХСЛПНП между 4,5 и 6,0 ммоль/л). Носите� ли аллеля +294C гена PPARD имели сущест� венно более низкий ХСЛПНП по сравнению с гомозиготами +294TT (таблица), не было обнаружено связи этого полиморфизма с ос� ложнениями и эффективностью фармакоте� рапии [48]. Результаты экспериментальных исследова� ний свидетельствуют о том, что агонисты PPARβ/δ не влияют на прогрессирование ате� росклеротической бляшки, а дефицит PPARβ/δ в макрофагах связан с предрасположенностью к АС [19, 23]. В исследованиях LCAS оценивали влияние полиморфизма +294T>C и –4401C>T гена PPARD на липидный профиль и связь с эффек� тивностью флувастатина у 372 человек. PPARD гаплотин был связан со степенью выраженности коронарного АС, а также изменениями уров� ней ТГ (P = 0,01) и aпoC�III (P = 0,047) в ответ на флувастатин [48]. Полиморфизм гена PPARG Среди мутаций гена PPAG2 наиболее расп� ространен полиморфизм Pro12Ala. В различных этнических популяциях распространенность полиморфизма существенно отличается. У евро� пейцев отмечена самая высокая частота встре� чаемости – 12–20 %, у мексиканских амери� канцев – 10 %, афроамериканцев – 3 %. У ки� тайцев самая низкая частота встречаемости – 1 % [49]. Влияние PPARγ на действие инсулина под� тверждено многими исследованиями различ� ных мутаций гена PPARG человека: Pro12Ala, Pro115Gln, Cys114Arg, Cyc131Tyr, Cyc162Trp, Val290Met, Pro388Leu, Arg425Cyc, His477His и Pro467Leu [2, 48, 50]. Носители этих мутантных аллелей отличаются по степени аккумуляции липидов в жировой ткани, чувствительностью к инсулину, присутствием дислипидемии, Д2Т и гипертензии. Полиморфизм Pro12Ala гена PPARG связан со снижением риска Д2Т. Полиморфные ва� рианты гена PPARγ влияют на ИМТ, ИР, кро� вяное давление и развитие Д2Т (таблица). Осо� бый интерес представляют мутации Pro467Leu, Val290Met и Arg425Leu, приводящие к частич� ной липодистрофии с тяжелой формой инсу� линорезистентности. Несмотря на то, что эти мутации значительно повышают факторы риска ССЗ, но имеют низкую степень расп� ространенности в популяции, их эпидимио� логическое значение ограничено [18, 38–40]. Связь полиморфизма Pro12Ala гена PPARG2 с ожирением. Интенсивно изучается связь вари� анта Pro12Ala гена PPARG с ожирением и Д2Т. Результаты исследований в различных попу� ляциях носят противоречивый характер. Несколькими независимыми исследовани� ями продемонстрировано, что вариант Ala12 связан со снижением экспрессии PPARγ2 и более низким ИМТ, что свидетельствует о сниженной адипогенной функции мутантного рецептора. Однако дальнейшие исследования различных популяций показали, что эффект этой мутации на массу тела является более комплексным. Связь варианта Ala12 со сни� жением степени ожирения подтверждена для группы лиц с диабетом и без диабета [51]. В исследованиях, включающих афроамерикан� цев и белое население Америки, показана связь этого полиморфизма с более низким по� казателем ИМТ у афроамериканцев и с повы� шенным ИМТ у белых американцев [52, 53], что свидетельствует о дифференцированном фенотипическом проявлении генетической мутации в разных расах. Показано также, что мутация PPARγ2Pro12Ala увеличивает потерю веса при физических нагрузках у потомков лиц с Д2Т [54]. Все же большинство исследо� ваний связывают вариант Ala12 с повышен� ным риском ожирения. Противоречивые эффекты полиморфного локуса на ожирение свидетельствуют о слож� ной регуляции PPARγ физиологии жировой ткани. Высказано предположение о сочетан� ной роли в формировании фенотипа полимор� физма Pro12Ala и других генетических и эко� логических факторов. Результаты двух иссле� дований свидетельствуют о том, что соотноше� ние ПНЖК к насыщенным жирным кислотам (НЖК) пищи (соотношение ПНЖК/НЖК) существенно влияет на массу тела у носителей аллеля Ala12. Потребление пищи с высоким ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 73 Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях соотношением ПНЖК/НЖК связано с более низким ИМТ, тогда как снижение соотношения ПНЖК/НЖК находится в обратной зависимос� ти с ИМТ у носителей аллеля Ala12; потребле� ние мононенасыщенных жирных кислот ока� зывает такой же эффект при этом генотипе [55]. В других исследованиях такой взаимо� связи не установлено. Противоречивость ре� зультатов объясняют тем, что на фенотипи� ческое проявление этого полиморфизма ока� зывает влияние связь с другими мутациями [56]. Например, полиморфизм Pro12Ala гена PPARG2 или полиморфизм G174C в промо� торной части гена IL�6 влияют на снижение жировой массы или восстановление веса пос� ле потери. Присутствие обоих вариантов ока� зывает аддитивный эффект. Вместе с тем и носители Pro12Ala, и носители Trp64Arg β3�ад� ренергического рецептора характеризовались повышенным риском ожирения по сравне� нию с носителями только единичной мутации в исследованиях случай–контроль, а также в исследованиях дизиготных близнецов. Носи� тели аллеля Ala12 гена PPARG2 характеризова� лись большей массой тела только в том случае, когда они одновременно являлись носителями мутации Trp64Arg гена β3�адренорецептора [2]. Эти данные свидетельствуют о комплексном взаимодействии между генами, затрагивающи� ми метаболизм липидов. Связь полиморфизма Pro12Ala гена PPARG2 с инсулинорезистентностью и диабетом. Аллель Ala12 гена PPARG связывают с повышенной чувствительностью к инсулину по сравнению с гомозиготами Pro12, но мета�анализ 57 ра� бот показал, что это утверждение справедливо только для отдельных подгрупп с ожирением [49]. В исследованиях Data From an Epidemio� logical Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) базальный уровень инсулина нато� щак и инсулинорезистентность были значи� тельно ниже у носителей аллеля Ala12. Спустя шесть лет носители аллеля Ala12 имели менее выраженное увеличение уровня инсулина на� тощак, гипергликемию по сравнению с гомо� зиготами Pro12. В исследовании DPP, включа� ющем большое число пациентов (n = 3548), показано, что у Pro12 гомозигот Д2Т развива� ется в 1,2 раза чаще по сравнению с носителя� ми Ala12 [57]. ИМТ является главным фактором, ответст� венным за разнородный эффект полиморфизма Pro12Ala на риск Д2Т, поскольку снижение риска выражено в большей степени, когда ИМТ ниже. Снижение риска больше у азиатов – но� сителей аллеля Ala12 (35 %) по сравнению с северными американцами и европейцами с генотипом Ala12 (соответственно 18 и 15 %), а также с их собственным контрольным алле� лем Pro12. Если скорректировать контроли по ИМТ, то разница между азиатами и европейцами становится несущественной. Даже среди се� верных европейцев – носителей аллеля Ala12 значительно снижен риск Д2Т (26 %), а сни� жение риска у центральных и южных европей� цев с аллелем Ala12 составляет всего 10 % или отсутствует. Эти данные предполагают общую позитивную роль аллеля Ala12 в предупрежде� нии патогенеза Д2Т в некоторых популяциях с более низкой массой тела [58]. Если разнородность между азиатами и пред� ставителями других рас статистически объяс� няется различным ИМТ, то это не объясняет противоречивых результатов, наблюдаемых среди европейцев, и указывает на влияние других факторов, включающих различный гене� тический и/или экологический фон и вызыва� ющих гетерогенный риск Д2Т, связанный с Pro12Ala. Действительно, протективная роль аллеля Ala12 значительно связана с уровнем нутриентных липидов. Состав липидов в питании является сущес� твенным определяющим фактором, так как регулярное потребление транс� и насыщен� ных ЖК приводит к увеличению риска Д2Т и нарушению толерантности к глюкозе чаще у носителей аллеля Ala12, чем у носителей ал� леля Pro12 [58, 59]. Предполагают, что мутация Pro12Ala влияет на диабетические осложнения: аллель Ala12 связан со сниженным риском развития диабе� тической нефропатии по сравнению с аллелем Pro12 в исследованиях случай–контроль. У носителей аллеля Ala12 отмечено существен� ное снижение уровня альбумина в моче по сравнению с Pro12, и снижение становится более существенным при увеличении продол� жительности диабета [60]. Вариант Ala12 так� же связан со сниженным риском диабетичес� ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 374 Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш кой ретинопатии у лиц с Д2Т [61]. Эти данные свидетельствуют о защитном эффекте аллеля Ala12 относительно осложнений, связанных с Д2Т. Полиморфизм Leu162Val гена PPARA связан со снижением толерантности к глюкозе, и этот отрицательный эффект мутации гена PPARА нейтрализуется вариантом Ala12 [41]. Мутация Gly972Arg гена субстрата инсулино� вого рецептора IRS�1 связана с повышением риска Д2Т на 15 % [62]. Гомозиготы Ala12Ala в сочетании с Gly972Gly вариантом гена IRS�1 имеют существенно более высокие плазмен� ные уровни адипонектина, оказывающего про� тективный эффект по сравнению с лицами, у которых сочетаются варианты Pro12Pro и Gly972Gly [62]. Данные других исследований свидетельствуют о том, что чувствительность к инсулину почти в два раза больше у носителей аллеля Ala12 по сравнению с Pro12, тогда как в присутствии Gly972 эффект аллеля Ala12 не наблюдается [63]. Защитный эффект аллеля Ala12 на чувствительность к инсулину наблю� дается как у носителей аллеля Ala12, так и Lys121Gln клеточного гликопротеина (PC)�1 [64]. Носители Gln121 гена PC�1 характеризую� тся высоким уровнем глюкозы натощак и сни� женной чувствительностью к инсулину на фо� не Pro12, тогда как эффект варианта Lys121Gln утрачивается на фоне Ala12 [65]. Эти результаты в дальнейшем подтверждались данными о том, что полиморфизм Pro12Ala взаимодействует с другими генетическими мутациями, влияю� щими на чувствительность к инсулину и гомео� стаз глюкозы. Полиморфизм Pro12Ala гена PPARG в ли� ганд�связывающем домене PPARγ изменяет аффинность связывания рецептора с ТЗД. Ис� следовали влияние полиморфных вариантов гена PPARG в ответ на применение розиглита� зона в течение 12 недель у лиц с Д2Т (показа� тель уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) находился между 7,5–11,5 % и глюко� зы натощак между 140–250 мг/дл). Более значительное снижение уровня глю� козы отмечено у носителей аллеля Ala12 по сравнению с гомозиготами Prо12 [66]. Сни� жение HbA1c было также в более значительной степени выражено у носителей аллеля Ala12. У 86,6 % носителей аллеля Ala12 гена PPARG в ответ на розиглитазон установлено более чем 15%�ное снижение HbA1c и более чем 20%�ное снижение уровня глюкозы натощак, и только 43,72 % носителей аллеля Pro12 отвечали в до� статочной степени на применение розиглита� зона. Заключение Три изоформы PPARs активируются ЖК и дереватами ЖК – эйкозаноидами. Активиро� ванные PPARs регулируют метаболизм липи� дов в печени и других органах (PPARα), запа� сание жира в жировой ткани (PPARγ), процессы окисления ЖК в адипоцитах и скелетных мыш� цах (PPARβ/δ). Несмотря на многочисленные исследования, нет полной ясности в вопросе, каким образом снижение активности PPARs в жировой ткани может оказывать влияние на метаболизм. Изменение соотношения ЖК в диете и высвобождение цитокинов из жировой ткани могут лежать в основе эффекта полимор� физма Pro12Ala гена PPARG2 на чувствитель� ность к инсулину и на риск развития Д2Т. Часто наблюдаемые противоречивые ре� зультаты связаны со взаимодействием ген – ген и ген – факторы окружающей среды. Важ� ность исследований взаимосвязи полиморфиз� ма PPARs с метаболическими нарушениями также заключается в дифференцированном ответе на фармакотерапию, что может послу� жить основой для разработки персонализиро� ванного применения препаратов и для оценки прогноза. N.A. Kravchenko, N.V. Yarmish THE ROLE OF PPARs AND HIS ISOFORMS IN THE METABOLIC DISORDER RELATED TO INSULIN RESISTANCE AND DIABETES PPARs play the key role in energy homeostasis, inflam� mation, development of insulin resistance, metabolic syn� drome, therefore the special attention is spared to synthesis of the ligand PPARs (fibrates, thiazolidinediones). Three isoforms of PPARs are activated by the fatty acids and their derivatives – eukosanoides. Polymorphism of the Pro12Ala gene PPARG2 affects the sensitiveness of tissues to insulin and the risk of the development diabetes. It is assumed that the PPAR polymorphism is related to the differential answer on pharmacotherapy that is the foundation for development of the personification of the drug application and the estimate of prognosis. ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 75 Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях Н.О. Кравченко, Н.В. Ярмиш РОЛЬ PPARs ТА ЙОГО ІЗОФОРМ ПРИ МЕТАБОЛІЧНИХ ПОРУШЕННЯХ, ПОВ’ЯЗАНИХ З ІНСУЛІНОРЕЗИСТЕНТНІСТЮ І ДІАБЕТОМ PPARs відіграють ключову роль в енергетичному гомеостазі, запаленні, розвитку інсулінорезистент� ності, метаболічному синдромі, тому особливу увагу надано синтезу лігандів PPARs (фібрати, тіазолідінді� они). Три ізоформи PPARs активуються жирними кислотами та їхніми дереватами – ейкозаноїдами. По� ліморфізм Pro12Ala гена PPARG2 впливає на чутли� вість тканин до інсуліну та на ризик розвитку діабету. Припускають, що поліморфізм PPARs пов’язаний з диференційованою відповіддю на фармакотерапію, а це є підставою для розробки персоналізованого за� стосування препаратів і оцінки прогнозу. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Braissant O., Foufelle F., Scotto C. et al. Differential expression of peroxisome proliferator�activated recep� tors (PPARs): tissue distribution of PPAR�α, �β, and �γ in the adult rat // Endocrinology. – 1996. – 137, № 1. – Р. 354–366. 2. He W. PPARγ2 Pro12Ala polymorphism and human health // PPAR Res. – 2009. – Article ID 849538. – 15 р. 3. Jones D.C., Ding X., Daynes R.A. Nuclear receptor PPARα is expressed in resting murine lymphocytes. The PPARα in T and B lymphocytes is both transacti� vation and transrepression comрetent // J. Biol. Chem. – 2002. – 277(9). – P. 6838–6845. 4. Matsusue K., Peters J.M., Gonzalez F.J. PPARβ/δ potentiates PPARγ – stimulated adipocyte differentia� tion // FASED J. – 2004. – 18. – P. 1477–1479. 5. Tanaka T., Yamamoto J., Iwasaki S. et al. Activation of PPARδ induces fatty acid β�oxidation in skeletal muscle ands attenuates metabolic syndrome // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2003. – 100. – P. 15924–15929. 6. Planavila A., Laguna J. C., Vazquez�Carrera M. Nuclear factor�kB activation leads to down�regulation of fatty acid oxidation during cardiac hypertrophy // J. Biol. Chem. – 2005. – 280, № 17. – Р. 17464–17471. 7. Imai T., Takakuwa R., Marchand S. et al. PPARγ is required in mature white and brown adipocytes for their survival in the mouse // Proc. Nat. Acad Sci. USA. – 2004. – 101. – P. 4543–4547. 8. Spiegelman B.M. PPAR�γ: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor // Diabetes. – 1998. – 47, № 4. – Р. 507–514. 9. Kubota N., Terauchi Y., Miki H. et al. PPARγ mediates high�fat diet�induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance // Mol. Cell. – 1999. – 4, № 4. – Р. 597– 609. 10. Werman A., Hollenberg A., Solanes G. et al. Ligand� independent activation domain in the N terminus of peroxisome proliferator�activated receptor gamma (PPARgamma). Differential activity of PPARgamma1 and �2 isoforms and influence of insulin // J. Biol. Chem. – 1997. – 272. – Р. 20230–20235. 11. Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.�H. et al. A PPARγ� LXRABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis // Mol. Cell. – 2001. – 7, № 1. – Р. 161–171. 12. Vats D., Mukundan L., Odegaard J.I. et al. Oxidative metabolism and PGC�1β attenuate macrophage�medi� ated inflammation // Cell Metab. – 2006. – 4, № 1. – P. 13–24. 13. Odegaard J.I., Ricardo�Gonzalez R.R., Goforth M.H. et al. Macrophage�specific PPARγ controls alternative activation and improves insulin resistance // Nature. – 2007. – 447, № 7148. – P. 1116–1120. 14. Wan Y., Chong L.�W., Evans R.M. PPAR�γ regulates osteoclastogenesis in mice // Nature Med. – 2007. – 13, № 12. – P. 1496–1503. 15. Duan S.Z., Ivashchenko C.Y., Russell M.W. et al. Cardiomyocyte�specific knockout and agonist of per� oxisome proliferator�activated receptor�γ both induce cardiac hypertrophy in mice // Circ. Res. – 2005. – 97, № 4. – P. 372–379. 16. Nicol C.J., Adachi M., Akiyama T.E. et al. PPARγ in endothelial cells influences high fat diet�induced hypertension // Amer. J. Hyperten. – 2005. – 18, № 4. – P. 549–556. 17. Rosen E.D., Spiegelman B.M. PPAR: a nuclear regula� tor of metabolism, differentiation, and cell growth // J. Biol. Chem. – 2001. – 276. – P. 37731–37734. 18. Gilde A.J., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome prolifer� ator�activated receptors at the crossroads of obesity, diabetes, and cardiovascular disease // J. Amer. Coll Cardiol. – 2006. – 48. – A24–A32. 19. Kozarsky K.F., Donahe M.H., Glick J.M. et al. Gene transfer and hepatic overexpression of the HDL recep� tor SR�BI reduces atherosclerosis in the cholesterol� fed LDL receptor�deficient mouse // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – 20. – P. 721–727. 20. Peters J.M., Lee S.S., Li W. et al. Growth, adipose, brain, and skin alterations resulting from targeted dis� ruption of the mouse peroxisome proliferator�activated receptor beta (delta) // Mol. Cell Biol. – 2000. – 20. – P. 5119–5128. 21. Walcher D., Marx N. Insulin resistance and cardiovas� cular disease: the role of PPARγ activators beyond their anti�diabetic action // Diabetes Vasc. Dis. Res. – 2004. – 2. – Р. 76–81. 22. Tenenbaum A., Motro M., Fisman E.Z. et al. Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients // Eur. Heart J. – 2005. – 26. – № 19. – P. 2032–2038. 23. Chinetti�Gbaguidi G., Fruchart J.C., Staels B. Role of ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 376 Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш the PPAR family of nuclear receptors in the regulation of metabolic and cardiovascular homeostasis: new approaches to therapy // Curr. Opin. Pharmacol. – 2005. – 5. – P. 177–183. 24. FIELD Study Investigators. The need for a large�scale trial of fibrate therapy in diabetes: the rationale and design of the Fenofibrate Intervention and Event Lo� wering in Diabetes (FIELD) study [ISRCTN64783481] // Cardiovasc. Diabetol. – 2004. – 3. – P. 9. 25. Yahia R.B., Lichnovska R., Brychta T. The metabolic syndrome: relationship between insulin sensitivity and the role of peroxisome proliferator�activated receptors (PPARs) in saccharide and lipid metabolism // Biomed Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. – 2005. – 149, № 2. – P. 237–241. 26. Quinn C.E., Hamilton P.K., Lockhart C.J., McVeigh G.E. Thiazolidinediones: effects on insulin resistance and the cardiovascular system // Brit. J. Pharmacol. – 2008. – 153. – P. 636–645. 27. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells // J. Biol. Chem. – 2003. – 278. – P. 45021–45026. 28. Kahn C.R., Chen L., Cohen S.E. Unraveling the mecha� nism of action of thiazolidinediones // J. Clin. Invest. – 2000. – 106, № 11. – P. 1305–1307. 29. Olefsky J. M. Treatment of insulin resistance with per� oxisome proliferator�activated receptor γ agonists // J. Clin. Invest. – 2000. – 106, № 4. – P. 467–472. 30. Wang Y.X., Lee C.H., Tiep S. et al. Peroxisome�prolif� erator�activated receptor delta activates fat metabo� lism to prevent obesity // Cell. – 2003. – 113. – P. 159– 170. 31. Skogsberg J., Kannisto K., Cassel T.N., Hamsten A., Eriksson P., Ehrenborg E. Evidence that peroxisome proliferator�activated receptor δ influences cholesterol metabolism in men // Arterioscl. Thromb. and Vasc. Biol. – 2003. – 23, № 4. – P. 637–643. 32. Chen S., Tsybouleva N., Ballantyne C.M., Gotto A.M., Jr., Marian A.J. Effects of PPARα, γ and δ haplotypes on plasma levels of lipids, severity and progression of coronary atherosclerosis and response to statin thera� py in the lipoprotein coronary atherosclerosis study // Pharmacogenetics. – 2004. – 14, № 1. – P. 61–71. 33. Skogsberg J., Kannisto K., Roshani L. et al. Characteriza� tion of the human peroxisome proliferator activated receptor δ gene and its expression // Int. J. Mol. Med. – 2000. – 6, № 1. – P. 73–81. 34. Vohl M.�C., Lepage P., Gaudet D. et al. Molecular scan� ning of the human PPARα gene: association of the L162V mutation with hyperapobetalipoproteinemia // J. Lipid Res. – 2000. – 41, № 6. – P. 945–952. 35. Tai E.S., Demissie S.,. Cupples L.A. et al. Association bet� ween the PPARA L162V polymorphism and plasma li� pid levels: the framingham offspring study // Arterioscl. Thromb. and Vasc. Biol. – 2002. – 22, № 5. – P. 805– 810. 36. Evans D., Aberle J., Wendt D. et al. A polymorphism, L162V, in the peroxisome proliferator�activated recep� tor alpha (PPARalpha) gene is associated with lower body mass index in patients with non�insulin�depend� ent diabetes mellitus // J. Mol. Med. – 2001. – 79. – Р. 198–204. 37. Jamshidi Y., Montgomery H.E., Hense H.W. et al. Pero� xisome proliferator�activated receptor alpha gene regu� lates left ventricular growth in response to exercise and hypertension // Circulation. – 2002. – 105. – P. 950– 955. 38. Wang X.L., Oosterhof J., Duarte N. Peroxisome prolifer� ator�activated receptor gamma C161–T polymorphism and coronary artery disease // Cardiovasc. Res. – 1999. – 44. – P. 588–594. 39. Savage D.B., Tan G.D., Acerini C.L. et al. Human meta� bolic syndrome resulting from dominant�negative mutations in the nuclear receptor peroxisome prolifer� ator�activated receptor�gamma // Diabetes. – 2003. – 52. – P. 910–917. 40. Barroso I., Gurnell M., Crowley V.E. et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension // Nature. – 1999. – 402. – P. 880–883. 41. Sparsø T., Hussain M.S., Andersen G. et al. Relationships between the functional PPARα Leu162Val polymor� phism and obesity, type 2 diabetes, dyslipidaemia, and related quantitative traits in studies of 5799 middle� aged white people // Mol. Genet. Metab. – 2007. – 90, № 2. – P. 205–209. 42. Tai E.S., Corella D., Demissie S. et al. Polyunsaturated fatty acids interact with the PPARA�L162V polymor� phism to affect plasma triglyceride and apolipoprotein C�III concentrations in the framingham heart study // J. Nutr. – 2005. – 135, № 3. – P. 397–403. 43. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high�density lipoprotein cho� lesterol. Veterans affairs high�density lipoprotein cho� lesterol intervention trial study group // N.E. J. Med. – 1999. – 341, № 6. – P. 410–418. 44. Robins S.J., Rubins H.B., Faas F.H. et al. Insulin resist� ance and cardiovascular events with low HDL choles� terol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA� HIT) // Diabetes Care. – 2003. – 26, № 5. – P. 1513– 1517. 45. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high� density lipoprotein intervention trial (VA�HIT) // Arch. Int. Med. – 2002. – 162, № 22. – P. 2597–2604. 46. Arnett D.K., Province M.A., Borecki I.B. et al. The PPARα L162V polymorphism predicts triglyceride ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2011. № 3 77 Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях lowering response to fenofibrate: the GOLDN study // Circulation. – 2005. – 112, № 17. – P. II�509. 47. Ansquer J.C., Foucher C., Rattier S. et al. Fenofibrate reduces progression to microalbuminuria over 3 years in a placebo�controlled study in type 2 diabetes: results from the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) // Amer. J. Kid. Dis. – 2005. – 45, № 3. – Р. 485–493. 48. Cresci S. PPAR genomics and pharmacogenomics: implications for cardiovascular disease // PPAR Res. – 2008. – ID 374549. – 11 p. 49. Tönjes A., Scholz M., Loeffler M., Stumvoll M. Association of Pro12Ala polymorphism in peroxisome proliferator�activated receptor γ with pre�diabetic phe� notypes meta�analysis of 57 studies on nondiabetic individuals // Diabetes Care. – 2006. – 29. – Р. 2489– 2497. 50. Minge C.E., Robker R.L., Norman R.J. PPAR Gamma: Coordinating metabolic and immune contributions to female fertility // PPAR Res. – 2008. – 2008. – Р. 243791. 51. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M. et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes // Nature Genet. – 2000. – 26. – Р. 76–80. 52. Fornage M., Jacobs D.R.Jr. et al. Inverse effects of the PPARγ2 Pro12Ala polymorphism on measures of adi� posity over 15 years in African Americans and whites: the CARDIA study // Metabolism : Clin. and Exper. – 2005. – 54, № 7. – P. 910–917. 53. Wei Q., Jacobs D.R. Jr., Schreiner P.J. et al. Patterns of association between PPARγ genetic variation and indices of adiposity and insulin action in African� Americans and whites: the CARDIA Study // J. Mol. Med. – 2006. – 84, № 11. – P. 955–965. 54. Ostergard T., Ek J., Hamid Y. et al. Influence of the PPAR�γ2 Pro12Ala and ACE I/D polymorphisms on insulin sensitivity and training effects in healthy off� spring of type 2 diabetic subjects // Hormone and Metab. Res. – 2005. – 37, № 2. – P. 99–105. 55. Luan J., Browne P.O., Harding A.�H. et al. Evidence for gene�nutrient interaction at the PPARγ locus // Diabetes. – 2001. – 50, № 3. – Р. 686–689. 56. Memisoglu A., Hu F.B., Hankinson S.E. et al. Interaction between a peroxisome proliferator�activat� ed receptor γ gene polymorphism and dietary fat intake in relation to body mass // Human Mol. Genet. – 2003. – 12, № 22. – P. 2923–2929. 57. Jaziri R., Lobbens S., Aubert R. et al. The PPARG Pro12Ala polymorphism is associated with a decreased risk of developing hyperglycemia over 6 years and com� bines with the effect of the APM1 G�11391A single nucleotide polymorphism : the Data From an Epidemiological Study on the Insulin Resistance Syndrome (DESIR) study // Diabetes. – 2006. – 55, № 4. – P. 1157–1162. 58. Soriguer F., Morcillo S., Cardona F. et al. Pro12Ala polymorphism of the PPARG2 gene is associated with type 2 diabetes mellitus and peripheral insulin sensitiv� ity in a population with a high intake of oleic acid // J. Nutr. – 2006. – 136, № 9. – P. 2325–2330. 59. Franks P.W., Luan J., Browne P.O. et al. Does peroxi� some proliferator�activated receptor γ genotype (Pro12ala) modify the association of physical activity and dietary fat with fasting insulin level? // Metab. Clin. Exp. – 2004. – 53, № 1. – P. 11–16. 60. Pollex R.L., Mamakeesick M., Zinman B. et al. Peroxisome proliferator�activated receptor γ polymor� phism Pro12Ala is associated with nephropathy in type 2 diabetes // J. Diabet. and Its Compl. – 2007. – 21, № 3. – P. 166–171. 61. Malecki M.T., Cyganek K., Mirkiewicz�Sieradzka B. et al. Alanine variant of the Pro12Ala polymorphism of the PPARγ gene might be associated with decreased risk of diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabet. Res. and Clin. Pract. – 2008. – 80, № 1. – P. 139–145. 62. Stumvoll M., Stefan N., Fritsche A. et al. Interaction effect between common polymorphisms in PPARγ 2 (Pro12Ala) and insulin receptor substrate 1 (Gly972Arg) on insulin sensitivity // J. Mol. Med. – 2002. – 80, № 1. – P. 33–38. 63. Mousavinasab F. Common polymorphisms in the PPARgamma2 and IRS�1 genes and their interaction influence serum adiponectin concentration in young Finnish men // Mol. Genet. Metab. – 2005. – 84. – P. 344–348. 64. Baratta R., Di Paola R., Spampinato D. et al. Evidence for genetic epistasis in human insulin resistance: the combined effect of PC�1 (K121Q) and PPARγ2 (P12A) polymorphisms // J. Mol. Med. – 2003. – 81, № 11. – P. 718–723. 65. Pizzuti A., Frittitta L., Argiolas A. et al. A polymorphism (K121Q) of the human glycoprotein PC�1 gene coding region is strongly associated with insulin resistance // Diabetes. – 1999. – 48, № 9. – Р. 1881–1884. 66. Deeb S.S., Fajas L., Nemoto M. et al. A Pro12Ala substitution in PPARγ2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity // Nature Genet. – 1998. – 20, № 3. – P. 284–287. Поступила 29.12.09 Н.А. Кравченко, Н.В. Ярмыш

Роль PPARs и его изоформ при метаболических нарушениях, связанных с инсулинорезистентностью и диабетом

Репозитарії

Схожі ресурси