Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі

Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі

В огляді наведені сучасні уявлення про структуру та принципи класифікації низькомолекулярних білків, здатних до зв’язування з іонами металів, – металотіонеїнів (МТ). Охарактеризований механізм зв’язування металів з цими біополімерами, розглянуті головні функції МТ у ЦНС, їх роль у захисних реакціях...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Datum:2009
Hauptverfasser: Ушакова, Г.О., Кручиненко, О.А.
Format: Artikel
Sprache:Ukrainian
Veröffentlicht: Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2009
Schriftenreihe:Нейрофизиология
Schlagworte:
Обзоры
Online Zugang:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68313
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі / Г.О. Ушакова, О.А. Кручиненко // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 5. — С. 419-428. — Бібліогр.: 73 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-68313
record_format dspace
spelling irk-123456789-683132019-05-25T21:31:03Z Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі Ушакова, Г.О. Кручиненко, О.А. Обзоры В огляді наведені сучасні уявлення про структуру та принципи класифікації низькомолекулярних білків, здатних до зв’язування з іонами металів, – металотіонеїнів (МТ). Охарактеризований механізм зв’язування металів з цими біополімерами, розглянуті головні функції МТ у ЦНС, їх роль у захисних реакціях нервових та інших клітин й організму в цілому. This review presents modern concepts on the structure and principles of classification of low-molecular-weight proteins capable of binding with metal ions, metallothioneins (MTs). The mechanism underlying the binding of metals with these biopolymers is characterized; the main functions of MTs in the CNS, their role in defense reactions of neurons and other cells, as well as of those of the organism in general are reviewed. 2009 Article Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі / Г.О. Ушакова, О.А. Кручиненко // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 5. — С. 419-428. — Бібліогр.: 73 назв. — укр. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68313 577.391:612.8 uk Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Обзоры
Обзоры
spellingShingle Обзоры
Обзоры
Ушакова, Г.О.
Кручиненко, О.А.
Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
Нейрофизиология
description В огляді наведені сучасні уявлення про структуру та принципи класифікації низькомолекулярних білків, здатних до зв’язування з іонами металів, – металотіонеїнів (МТ). Охарактеризований механізм зв’язування металів з цими біополімерами, розглянуті головні функції МТ у ЦНС, їх роль у захисних реакціях нервових та інших клітин й організму в цілому.
format Article
author Ушакова, Г.О.
Кручиненко, О.А.
author_facet Ушакова, Г.О.
Кручиненко, О.А.
author_sort Ушакова, Г.О.
title Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
title_short Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
title_full Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
title_fullStr Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
title_full_unstemmed Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
title_sort особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі
publisher Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate 2009
topic_facet Обзоры
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68313
citation_txt Особливості молекулярної структури та функцій металотіонеїнів у центральній нервовій системі / Г.О. Ушакова, О.А. Кручиненко // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 5. — С. 419-428. — Бібліогр.: 73 назв. — укр.
series Нейрофизиология
work_keys_str_mv AT ušakovago osoblivostímolekulârnoístrukturitafunkcíjmetalotíoneínívucentralʹníjnervovíjsistemí
AT kručinenkooa osoblivostímolekulârnoístrukturitafunkcíjmetalotíoneínívucentralʹníjnervovíjsistemí
first_indexed 2025-07-05T18:09:10Z
last_indexed 2025-07-05T18:09:10Z
_version_ 1836831421762633728
fulltext НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 419 ОБЗОРЫ УДК 577.391:612.8 Г. О. УШАКОВА1, О. А. КРУЧИНЕНКО1 ОСОБЛИВОСТІ МОЛЕКУЛЯРНОЇ СТРУКТУРИ ТА ФУНКЦІЙ МЕТАЛОТІОНЕЇНІВ У ЦЕНТРАЛЬНІЙ НЕРВОВІЙ СИСТЕМІ Надійшов 22.09.09 В огляді наведені сучасні уявлення про структуру та принципи класифікації низькомо- лекулярних білків, здатних до зв’язування з іонами металів, – металотіонеїнів (МТ). Охарактеризований механізм зв’язування металів з цими біополімерами, розглянуті головні функції МТ у ЦНС, їх роль у захисних реакціях нервових та інших клітин й організму в цілому. КЛЮЧОВІ СЛОВА: металотіонеїни, цинк, ЦНС, захисні реакції. 1Дніпропетровський національний університет ім. Олеся Гончара (Україна). Ел. пошта: ushakova_g@ukr.net (Г. О. Ушакова). У даному огляді розглянуто головні функції мета- лотіонеїнів (МТ) у ЦНС. Показано, що в умовах in vivo ці специфічні білки можуть зв’язувати Zn2+, Cu+, Cd2+ та Hg2+; у той же час в умовах in vitro пе- релік іонів металів, що можуть зв’язуватися з мо- лекулами МТ, є значно ширшим. У фізіологічних умовах МТ у головному мозку ссавців зв’язані з іонами цинку. Тому, очевидно, варто навести відо- мості про вміст цього металу в організмі та окре- мих тканинах. ВМІСТ ЦИНКУ В ОРГАНІЗМІ ЛЮДИНИ ТА БІОЛОГІЧНА РОЛЬ ЦЬОГО МЕТАЛУ Загальна кількість цинку в організмі людини стано- вить від 0.5 до 3 г (отже, за формальними критері- ями цинк, як і залізо, не зовсім відповідає терміну „мікроелемент”) [1]. При цьому в крові міститься лише 1 % загальної кількості цинку в цілому орга- нізмі; решта ж даного мікроелемента зосереджена в інших тканинах. У сироватці крові здорової люди- ни концентрація вказаного металу складає в серед- ньому 12–20 мкМ, причому приблизно 70 % цин- ку зв’язані з альбумінами. Кількість цинку в мозку в цілому порівняно невелика і в середньому скла- дає 5 мг/100 г сухої речовини. Цинк розподілений у різних ділянках кори та підкоркових ядрах голов- ного мозку людини відносно рівномірно. Ізольова- ні ядра нервових клітин сірої речовини кори голов- ного мозку людини містять у собі 0.1 % цинку. Доросла людина повинна споживати цинк у кіль- кості 15–25 мг на добу. При дефіциті цього металу спостерігаються гіпогаммаглобулінемія, гіпогона- дизм (особливо в чоловіків), карликовість, пору- шення темнової зорової адаптації, поява на шкірі хронічних язв, пригнічення процесів репарації клі- тин, розвиток імунодефіциту, хронічна уремія (по- рушення хемотаксису гранулоцитів), розвиток нев­ рологічних захворювань [2–6]. У наш час відомо близько 200 цинкзалежних ме- талоферментів та білків. До них належать РНК­по- лімераза, карбоангідраза, фактори транскрипції, оксидоредуктази, трансферази, ліази та гідрола- зи, ізомерази, цитозольні форми супероксиддисму- тази. Цинк може зв’язуватися з молекулами низки гормонів – фолікулостимулюючого, лютеїнізуючо- го, тестостерону, інсуліну. Вважається, що цинк, з’єднуючись із тіольни- ми групами білків, зв’язується з фосфатною части- ною фосфоліпідів або взаємодіє з карбоксильними групами сіалової кислоти та білками плазматичних мембран, змінюючи такі їх характеристики, як роз- чинність та стабільність. Цинк є інгібітором мем- бранних ферментів – кальційзалежної аденозин- трифосфатази (АТФ­ази) та фосфоліпази А2. Цинк також бере участь у синтезі ДНК, здійснюючи сти- муляцію ферментів та змінюючи зв’язування гісто- нів з ДНК [6]. У забезпеченні клітинного імунітету цей метал НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5420 також відіграє важливу роль. У разі дефіциту цин- ку або МТ знижується кількість та порушуються функції Т­хелперів і натуральних кілерів, спосте- рігаються атрофія тімуса та лімфопенія [5, 6]. Привертає увагу здатність іонів цього металу модулювати активність НМДА­рецепторів – одні- єї з найважливіших груп іонотропних глутаматних рецепторів, котрі беруть участь у процесах синап- тичної передачі [7]. Цинк взаємодіє з багатьма не- трансмітерними рецепторами, але вплив на НМДА­ рецептори викликає особливу цікавість, оскільки даний метал здатний накопичуватися в синаптич- них пухирцях глутаматергічних нервових терміна- лей. Цинк вивільнюється під час синаптичної ак- тивації, і його концентрація в синаптичній щілині може зростати до мікромолярних значень. Вважа- ють, що вплив цинку на НМДА­рецептори є по- двійним. З одного боку, це потенціалзалежне галь- мування за рахунок конкуренції Zn з Mg. Крім того, гальмування може бути і потенціалнезалежним за рахунок зв’язування цинку з певними іншими цен- трами рецептора [8]. Надлишкове накопичення Zn у нейронах справляє цитотоксичну дію та індукує загибель нейронів, характерну для багатьох невро- логічних патологій. Результати деяких досліджень показали, що надходження Zn до нейронів посилю- ється під дією глутамату та гальмується НМДА­ан- тагоністами. Ця група фактів підтверджує механізм накопичення вказаного металу в нервовій ткани- ні саме за рахунок його концентрації в структурах з НМДА­рецепторами. Женг та співавт. вислови- ли припущення, що впливи Zn та Src­тирозинкіна- зи на НМДА­рецептори є протилежними [9]. Вва- жають, що Src­індукована потенціація активації НМДА­рецепторів може бути пов’язана із зняттям цинкіндукованого гальмування. НМДА­рецептори активуються за рахунок зв’язування гліцину з NR1­ субодиницею та глутамату – з NR2A­субодиницею. Zn гальмує роботу рецептора, зменшуючи час його відкритого стану. Взаємодія Src з цитоплазматич- ним доменом NR2A індукує конформаційні зміни, котрі запобігають зв’язуванню Zn в екстрацелю- лярному домені, тим самим потенціюючи актива- цію рецептора. Проте щодо роботи цього механіз- му в умовах in vivo залишається ще багато неясних питань, адже існує дуже багато комбінацій субоди- ниць даних рецепторів із різним ступенем афіннос- ті до відповідних лігандів. Оскільки цинк є мікроелементом, критичним для багатьох біохімічних та фізіологічних процесів, го- меостаз вмісту зазначеного металу повинен чітко контролюватися на всіх рівнях регуляції, включа- ючи кожну індивідуальну клітину. Згідно з припу- щенням Хірано та співавт., Zn (як і Са) може діяти як сигнальний агент, що запускає як мінімум два сигнальні шляхи. Це „пізня” Zn­сигналізація, яка залежить від зміни експресії траспортерів цинку, та „рання” Zn­сигналізація, яка безпосередньо ін- дукується дією позаклітинних стимулів [5]. Гомео­ стаз Zn є результатом координованого метаболізму багатьох білків, що забезпечують його захоплен- ня, транспорт та збереження всередині клітини. Більшість з цих білків відносяться до мембранних транспортерів (родини ZIP та ZnT) та МТ [4–6]. ОСОБЛИВОСТІ ХІМІЧНОЇ СТРУКТУРИ МТ У пошуках сполук, котрі відповідають за природну акумуляцію двовалентних металів у клітинах ни- рок ссавців, у 1957 р. Валлі та співавт. [10] іден- тифікували родину низькомолекулярних протеїнів, локалізованих у цитоплазмі та ядрі, та назвали їх МТ. Молекули МТ складаються із 61–68 амінокис- лотних залишків, 20 з котрих є висококонсерватив- ними залишками цистеїну. Ці молекули не мають дисульфідних „містків” та не вміщують залишків ароматичних амінокислот і гістидину. Цистеїнові залишки зібрані в унікальних послідовностях Cys­ X­Cys, Cys­X­Cys­Cys, Cys­X­X­Cys (де X не є за- лишком Cys). Молекулярна маса даних білків ста- новить 6.5–7 кДа. МТ виявляють чималий рівень поліморфізму; при цьому їм притаманний винят- ковий ряд гомології, що свідчить про високу кон- сервативність первинної структури даних протеї- нів. Розташування генів білків МТ у різних видів ссавців представлене на рис. 1 [11]. Висока консер- вативність структури МТ у процесі еволюції та їх широке поширення вказує на важливу фундамен- тальну фізіологічну функцію цих протеїнів, незва- жаючи на те, що природа МТ та їх роль ще є мате- ріалом для обговорювань та суперечок. КЛАСИФІКАЦІЯ МТ На сьогодні відомі чотири ізоформи МТ – МТ­I та МТ­II, котрі містяться в покривних тканинах – шкі- рі [12, 13] та слизовій оболонці кишковика [14], а також у печінці [15], МТ­III з локалізацією в моз- ку [16, 17] та МТ­IV, що зустрічаються в епітелії Г. О. УШАКОВА, О. А. КРУЧИНЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 421 Р и с. 1. Розташування генів, що визначають експресію металотіонеїнів (МТ), у хромосомах різних видів ссавців. 5’ екзон 1 інтрон екзон 2 інтрон 2 екзон 3 3’ Вівця Людина Миша невідомий невідомий МТ-II МТ-Ic МТ-Ib МТ-Ia φМТ-I МТ-IV МТ-III МТ-II 13 МТ-I генів МТ-IV МТ-III МТ-II МТ-I Р и с. 2. Основні ізоформи металотіонеїнів та їх локалізація в організмі ссавців. Металотіонеїни Металотіонеїн-ІІІ (МТ-ІІІ) Металотіонеїн-І+ІІ (МТ-І+ІІ) Металотіонеїн-ІV (МТ-ІV) МозокШкіра Епітелій язика Шлунково- кишковий тракт Слизова оболонка кишечнику Печінка ОСОБЛИВОСТІ МОЛЕКУЛЯРНОЇ СТРУКТУРИ ТА ФУНКЦІЙ МЕТАЛОТІОНЕЇНІВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5422 язика та шлунково­кишкового тракту [18] (рис. 2). Більше 17 підтипів МТ були виділені за допомогою хроматографії, але тільки для десятьох із них про- понується та або інша гіпотетична функція в орга- нізмі людини. Білок МТ­III, відомий як інгібітор фактора рос- ту клітин ЦНС, був відкритий у 1991 р. [17]. Тре- ба відзначити, що даний білок у мозку щура інколи представляють як складову частину великого муль- тиферментного комплексу. До вказаного комплексу входять також креатинкіназа та дигідропіриміди- назоподібний білок 2 [19]. Це дозволило розшири- ти можливий спектр функцій білка МТ­III у ЦНС. Крім того, результати робіт останнього десятиріч- чя показали, що гени МТ-І та МТ-ІІ експресуються в багатьох тканинах, у тому числі і в ЦНС, тоді як експресія генів МТ-ІІІ та МТ-ІV має чітку клітинну специфічність [4, 5, 20]. У дорослих тварин мРНК МТ­І+ІІ та МТ­білки представлені в мозку у фізіологічних умовах у ма- лих кількостях; під час ембріонального розвитку та в неонатальний період їх вміст є помітно більшим. МТ підвищують свою імунореактивність протягом постнатального періоду та набувають широкого розповсюдження в ЦНС. Основним джерелом МТ у мозку є астроцити, хоча цей білок знайдений та- кож в епітелії хороїдального сплетіння нервів, ен- дотелії та менінгеальних клітинах. Дані щодо вміс- ту МТ у нейронах неоднозначні, хоча вказується, що комплекс МТ­І+ІІ забезбечує захист нейронів в умовах культури [21, 22]. МЕХАНІЗМ ЗВ’ЯЗУВАННЯ МЕТАЛІВ МТ мають велику здатність до зв’язування з мета- лами (7–10 моль металів на 1 моль МТ) [23]. Екс- периментально доведено, що цистеїнові залишки не є безпосередньо металзв’язуючими лігандами; кожний іон металу стає „вмонтованим” у тетра­ едричний комплекс чотирьох тіолових лігандів. Ре- зультати досліджень з використанням ЯМР­спек- троскопії показали, що сім металів (серед них Cd, Zn, Cu, Ag), які асоціюються з МТ, зв’язуються дво- ма кластерами – чотирьохатомним кластером А та трьохатомним кластером В. Поява атома металу в кластері А супроводжується кооперативно появою іонів у кластері В. Порядок звільнення молекул МТ від металу йде зворотним шляхом. Коли зв’язуєть- ся Cu, координаційна „упаковка”, вірогідно, є ін- шою, і тут залучається більше атомів на один моль. Ця відмінність поки що є предметом дискусій. Для розуміння механізму зв’язування металів молекулами МТ важливо знати точну структуру ак- тивного центру даного білка. За допомогою методів рентгенівської дифракції було виявлено, що Cd­Zn­ МТ складається з двох глобул – α та β. Об’єднан- ня двох доменів відбувається за рахунок збагаченої лізином ділянки. α­Домен С­термінального кінця (амінокислотні залишки 32–61 у МТ­ІІ щура) має 11 цистеїнових залишків та може зв’язувати чоти- ри атоми двовалентних або шість атомів монова- лентних металів, у той час як N­термінальний β- домен (амінокислотні залишки 1–31) має дев’ять цистеїнових залишків та здатний зв’язати три дво- валентні або шість моновалентних атомів металів. Коли до апотіонеїну приєднуються атоми металів, поліпептидний ланцюг швидко набуває вторинної структури. Тривимірні тіолові кластери є в усіх до- менах молекул МТ [6, 17]. Особливістю структури МТ­ІІІ (68 амінокислотних залишків) є дві вставки: залишок треоніну на N­термінальному кінці та гек- сопептид – на С­кінці [17]. РЕГУЛЯЦІЯ МЕТАБОЛІЗМУ МТ Біосинтез МТ контролюється багатьма факторами. Один з головних – це індукція металами [23–29]. Вважають, що мідь та інші метали замінюють цинк в існуючих МТ­комплексах, а тому цинкактивую- чі промотори генів цього білка вивільнюються зно- ву. Антитіла щодо очищених МТ викликають по яву преципітату з МТ. Виняткова індуцибельність їх при впливі важких металів наводить на думку про необхідність ретельного дослідження генної екс- пресії цих білків. Ще одним важливим фактором є аліментарний контроль. Коли аліментарне надход­ ження цинку та міді збільшується, біосинтез МТ (насамперед у печінці та кишковику) ініціюється або посилюється, що є одним з безпосередніх ме- ханізмів детоксикації. Кері та співавт. [28] виявили індукцію синтезу МТ також при дії ліпополісахари- ду, який може виділятися при абортах та дії терато- генних факторів. Метаболізм МТ є дуже чутливим до гормональної регуляції під дією глюкокортико­ їдів, катехоламінів, глюкагону, стероїдів, інтерлей- кіну­6, ангіотензину­2, 2­бутил цАМФ та форболо- вого ефіру, стресорних факторів (білків “гострої” фази стресу) та інших медіаторів [29–35]. МТ можуть піддаватися відносно швидкій дегра- дації. Експозиція тривалістю 24 год є достатньою Г. О. УШАКОВА, О. А. КРУЧИНЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 423 для зменшення пула МТ­зв’язаного цинку. Час на- півжиття цинкіндукованого МТ знаходиться в ме­ жах 18–24 год [15, 31], тоді як кадмій­цинкзв’я- зуючий (2:1) МТ має період напівжиття 3.5 доби. Кадмій може залишатися зв’язаним з даними білка- ми протягом місяця. Головне місце деградації МТ – це лізосоми [15]. ФУНКЦІЇ МТ У ЦНС На сьогодні отримано багато результатів щодо структури та функцій металзв’язуючих білків, але слід визнати, що цих даних ще замало для інте- гральної інтерпретації молекулярних механізмів участі вказаних білків у нормі та при дії шкідли- вих факторів на ЦНС [3, 5, 27, 36–38]. Як було відмічено вище, першою формою МТ, специфічною для ЦНС, було визначено МТ­ІІІ. За допомогою імуногістохімічних методів була ви- явлена локалізація як МТ­III, так і МТ­І+ІІ в моз- ку мишей та щурів (гліальні клітини, павутинна та м’яка оболонки головного мозку, ендотеліальні клітини, епітелій судинного сплетіння). Порівня- но висока кількість мРНК МТ­III спостерігалася в корі головного мозку, гіпокампі, мигдалеподібному тілі, мозочку, нюхових цибулинах. Кількість МТ у мозку дорослих організмів є значно більшою, ніж така у молодих [11, 21]. Ці білки сприяють збіль- шенню кількості клітин епітелію судинного спле- тіння та епендимальних клітин. Слід мати на увазі, що акумуляція іонів металів у надлишкових кількостях безпосередньо в моз- ку призводить до розвитку оксидативного стресу та, кінець кінцем, нейродегенеративних хвороб. На сьогодні вважають встановленим, що головною функцією МТ є детоксикація щодо важких металів (Cd, Hg, Ag, Au, Pt), опосередкована функціону- ванням гемато­енцефалічного та гемато­лікворно- го бар’єрів [11, 22]. Показано, що дія Cd викликає п’ятиразове збіль- шення індукції МТ; під впливом Hg та Ag індук- ція цього білка лімфоцитами зростає в 4.1 та 3.0 рази (при дозах уведення всіх згаданих металів 10 мкмоль). Серед менш токсичних металів найсиль- нішим індуктором експресії МТ є цинк (у 9.5 разу при дозі введення металу 200 мкмоль). Олово, за- лізо, кобальт та марганець не викликають індук- ції синтезу тіонеїнів або справляють дуже слабкі ефекти [39]. Генна індукція синтезу МТ іонами Zn2+ відбува- ється одночасно з індукцією транспортера­I (Zn­TI). Така індукція зумовлена дією металрегулюючого транскрипційного фактора (MTF­I), але механізм активації цього фактора, що впливає на МТ­гени, досі детально не з’ясований. Показано, що активо- ваний ген експресує апо­МТ, котрий зв’язує цинк з високим ступенем афінності (Rd = 10–12 М). В умо- вах дефіциту цинку металзв’язуючий транскрип- ційний фактор­1 може формувати комплекс із Zn­ відповідним інгібітором (МТ­транскрипційним інгібітором), що блокує взаємодію металзв’язую- чого транскрипційного фактора­1 з металзв’язую- чими елементами [40–42]. На сьогодні залишається багато питань щодо ха- рактеру індукції МТ у ЦНС. На відміну від даних про інші органи та тканини (особливо печінку, де має місце майже лінійна залежність індукції біо- синтезу МТ від концентрації іонів металів) свід- чення щодо ЦНС є інколи зовсім розбіжними. У роботі Затта та співавт. [21] було показано, що аку- муляція іонів металів у мозку теляти (вісім–16 мі- сяців) та дорослої тварини (дев’ять–12 років) має значні відмінності (концентрація Cu збільшуєть- ся з 1.67 до 15.7, Zn – із 6.13 до 17.07 мкг/г сухої церебральної тканини). У той самий час результа- ти імунохімічних досліджень не продемонструва- ли вірогідної вікової різниці розподілу МТ у мозку піддослідних тварин. Згідно з даними наших досліджень, наявність MT­I+II у мозку щурів після тривалої кадмієвої ін- токсикації (інгаляції 0.1 %­вого розчину CdCl2 три- валістю 1 год двічі на тиждень протягом 19 тижнів) є відмінною у різних відділах мозку. Отримані ре- зультати не показали різкого збільшення експресії MT­I+II у досліджуваних відділах мозку під впли- вом такої інтоксикації [43]. Виявилося навіть, що рівень МТ у гіпокампі через три тижні після трива- лої інгаляційної інтоксикації 0.1 %­вим CdCl2 зни- жувався більш ніж у чотири рази. Рівень MT­I+II у корі великих півкуль при цьому зменшувався в 1.5 разу порівняно з таким у контрольній групі, про- те вірогідно не змінювався в мозочку й таламусі/ гіпоталамусі. Ці дані дозволяють припустити, що дов гострокова інтоксикація кадмієм може висна- жити біосинтетичні ресурси MT­I+II або призвести до реорганізації металзахисних механізмів в астро- цитах, і такі процеси у різних структурах мозку ха- рактеризуються значною специфікою. Останнім часом Мінамі та співавт. [44] встано- вили, що індукція синтезу МТ у мозку миші піс- ля ін’єкцій тімерсолу (етилмеркурію, поширено- ОСОБЛИВОСТІ МОЛЕКУЛЯРНОЇ СТРУКТУРИ ТА ФУНКЦІЙ МЕТАЛОТІОНЕЇНІВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5424 го ртутного консерванта, котрий використовується для збереження вакцин) у невеликих дозах є струк- туроспецифічною; більш того, ця індукція залежить від складу ін’єкційної суміші (з ліпополісахарида- ми або без них) та часу дії препарату. Показано, що експресія мРНК МТ­I у мозочку та корі півкуль го- ловного мозку підвищується через 6 та 9 год після введення тімерсолу (12 мкг/кг) відповідно, а рівень експресії МТ у мозочку є в три рази вищим, ніж у корі. Зміни експресії МТ­ІІІ та МТ­ІІ у корі в дано- му експерименті не було зареєстровано. МТ ЯК ФАКТОРИ, ЩО ЗАБЕЗПЕЧУЮТЬ ЗАХИСТ ВІД ВІЛЬНОРАДИКАЛЬНИХ ПРОЦЕСІВ Показано, що МТ здатні захищати клітини ЦНС у разі виникнення або інтенсифікації вільноради- кальних процесів. Механізм зниження рівня пере- кисного окиснення ліпідів може бути пов’язаний з прямою дією тіольних груп МТ чи із здатністю МТ відновлювати пул тіольних груп, який висна- жувався в результаті введення індуктора такого окиснення. Іншими словами, токсичність епокси- дів, а також їх можливість зв’язуватися з глутатіо- ном знижуються, внаслідок чого рівень глутатіону нормалізується [45, 46]. Гоц та співавт. [47] показали, що індукція МТ посилюється під дією оксиду азоту. Було запро- поновано гіпотезу щодо механізму дії МТ в умо- вах індукції перекисного окиснення під впливом анормально високого рівня глюкози (оксидативний стрес у разі розвитку цукрового діабету) [14]. Авто- ри цитованої роботи прийшли до висновку, що МТ захищають як ендотеліальні, так і нервові клітини від окисного стресу, підвищують експресію цитокі- нів, тромбіну та ендотеліну­I. Була виявлена знач- на роль МТ в активації та реорганізації цитоскеле- та клітин ЦНС, та запропонований новий механізм транскрипційного контролю МТ, опосередкованого блокуванням рецептора ендотеліну­I [14]. Тканини мозку є дуже чутливими до окислю- вального стресу, оскільки потребують найбільшого надходження кисню. Такі тканини характеризують- ся високою швидкістю аеробного метаболізму, а також містять у собі велику кількість ненасичених жирних кислот (при цьому активність традиційних антиоксидазних систем у даних тканинах порівня- но низька). Можливо, саме тому МТ і складають одну з важливих антиоксидазних систем у ЦНС. Основні напрямки дії МТ у ЦНС в умовах розвит­ ку патологічних станів можна резюмувати наступ- ним чином [48]. В умовах істотного дефіциту МТ­I+II у тканинах ЦНС з’являються макрофаги та лімфоцити. Підви- щується інтенсивність продукування низки цитокі- нів (зокрема, IL­1, IL­6 та TNF­α). Посилюються процеси апоптозу клітин та нейродегенерації. Все це зумовлює появу очевидних клінічних симптомів розвитку патологічного стану і може навіть мати летальні наслідки. У той же час гіперпродукція ізо- форм МТ індукує посилення процесів астрогліозу, інтенсифікує синтез протизапальних цитокінів (у NGF, TGFb1, NT3, NT4­5 та VEGF). У разі пошкод­ жень тканин ЦНС посилюються формування глі- альних рубців та ангіогенез. Отже, гіперпродукція МТ­I+II сприяє нейродегенерації та полегшує про- цеси нейропластичності. Дослідження останніх років дали докази важли- вих функцій цинкзалежних механізмів у нервовій системі. Тому кількість робіт з дослідження ней­ ропротекторних можливостей МТ зростає [36–38, 48–54]. Технології генних модифікацій дозволяють вивчати відповідні ефекти як у разі виключення МТ­генів, так і у випадках їх гіперекспресії. Ціка- вим є той факт, що миші в умовах дефіциту екс- пресії МТ­гена на перший погляд у поведінковому аспекті майже не відрізняються від мишей дикого типу. Проте результати детальних досліджень по- казали, що МТ­дефіцитні тварини дуже схильні до розвитку нейродегенеративних захворювань; більш того, швидкість та поширеність загибелі нейронів у мишей з дефіцитом МТ значно вищі, ніж у тварин дикого типу [49]. Дефіцит МТ зумовлює обмеження антиоксидантного захисту та, згідно з принципом ланцюгової реакції, веде до активації перекисного окиснення ліпідів, нітрооксидації білків, окиснен- ня ДНК. Такі ефекти разом призводять до масової загибелі нейронів [55, 56]. Навпаки, гіперактивація генів МТ або ін’єкції екзогенного МТ викликають стимуляцію антиок- сидантної системи захисту [52, 53], зумовлюють нормалізацію клітинного циклу та посилення про- ліферації клітин [57]. У таких умовах синтез про- тизапальних цитокінів посилюється [49, 50], ангіо­ генез інтенсифікується [58], виживання нейронів підвищується, а процеси відновлення тканин по- кращуються [36–38, 59–64]. Ефекти впливів МТ дали підстави для пошуку нових методів лікування експериментального ау- тоімунного енцефаломієліту (ЕАЕ) та розсіяного Г. О. УШАКОВА, О. А. КРУЧИНЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 425 склерозу [50, 51]. Враховувалася здатність МТ­I та МТ­II захищати клітини від дії активних форм кисню, пригнічувати апоптоз клітин у ЦНС, сприя- ти формуванню гліальних рубців при пошкодженні тканин мозку. МТ­I протидіє зменшенню маси моз- кової тканини та розвитку судинного набряку, по- кращує загальний функціональний стан після фо- кальної церебральної ішемії [63]. У щурів з такою ішемізацією, котрим уводився Zn­МТ у дозі 100 мкг, спостерігалися більша стійкість до розвитку паралічів, ніж у контрольних тварин, та повне оду- жання на 21–25­й день після ін’єкцій. Щури, яким уводили 300 мкг Zn­МТ, продемонстрували ще кра- щі результати. Симптоми ЕАЕ у таких тварин були слабшими, ніж у щурів із уведенням даного МТ­ комплексу в дозі 100 мкг. Вміст МТ у таких щу- рів виявлявся в позасудинних зонах білої речовини структур стовбура мозку та мозочка. У гліальних клітинах він був відносно високим. У сірій речови- ні рівень МТ був меншим, ніж у білій. Уведення екзогенного Zn­МТ пригнічує розвиток мікроглії, тим самим знижуючи кількість кругляс- тих та фагоцитарних макрофагів, а також Т­лімфо- цитів (мабуть, це зумовлено зменшенням судинної адгезії та/або пригніченням хемотаксису Т­клітин у ЦНС). Деякі вчені вважають, що Т­ та В­клітини мають сайти зв’язування МТ­I та МТ­II на поверх- ні своїх плазматичних мембран [62]. Цікаво те, що в астроцитів дійсно були знайдені такі сайти [63]. Екзогенний МТ може стимулювати функції астро- гліоцитів. Так, МТ­I та МТ­II здатні посилювати міграцію астроцитів після пошкодження астроци- тарного моношару [64]. Ймовірно, МТ­I+II здат- ний демонструвати істотні нейропротекторні влас- тивості, тому що астроглія – це головне джерело трофічних факторів у ЦНС. Реактивація астроци- тів потрібна для знищення токсинів та фрагментів пошкоджених клітин, регуляції концентрації різ- них протеїнів чи іонів у нейропілі, що забезпечує підтримку нейронного гомеостазу. Отже, МТ віді- грають важливу роль у регенерації тканини мозку та виникненні гліальних рубців. Також відзначено, що демієлінізація та порушення структури і функ- ції аксонів під час ЕАЕ та при фокальній ішемії є значно більшими в умовах дефіциту МТ­I та МТ­II [50, 51]. У разі ушкодження головного мозку виді- ляється велика кількість МТ, що пов’язано з окис- ним стресом [52, 53]. В умовах певних патологій ЦНС МТ­I та MT­II індукують експресію факторів росту bFGF, TGF­b, NT­3 та VEGF­відновлюючого фактора [36–38, 49]. Показано, що МТ можуть іс- тотно регулювати гематопоез у кістковому мозку [62], але механізм цього феномену поки що деталь- но не визначений. Введення Zn­МТ­II знижує рівні інтерлейкіну­6 та фактора некрозу пухлин (TNF), зменшує інтенсивність апоптозу нейронів та олі- годендроцитів. Рівень цинку як такий теж може відігравати важливу роль у регуляції апоптозу; зменшення цього показника призводить до пригні- чення активності кальційактивуючої ендонуклеази та апоптотичної протеази [58]. Подібні згаданим вище наслідки введення МТ були відзначені у щу- рів при спостереженні результатів уведення 6­амі- нонікотинаміду [59, 60]. Вважається, що вплив екзогенного Zn­МТ­II ре- алізується на основі посилення експресії ендоген- ного МТ­I. При дії 35 мг/кг каїнової кислоти спо- стерігається дефіцит МТ­I+II. Це пов’язано з тим, що каїнова кислота відключає ген, відповідальний за експресію даних білків. У ЦНС мишей, що отри- мували вказану кислоту, відмічалися такі прояви, як пошкодження нейронів у гіпокампі, астрогліоз, мікрогліоз, розвиток апоптозу, підвищення концен- трації інтерлейкіну­1 та активності каспази­3 [65]. Вторинним ефектом у реалізації нейропротектор- них властивостей МТ є регулювання імунних функ- цій. Результати низки робіт підтверджують мож- ливість використання МТ як регулятора активації NF­kB [5, 66]. Автори цитованих статей підтверди- ли наявність спрямованої взаємодії МТ з р50­суб­ одиницею NF­kB як можливу причину активації цього фактора. МТ також функціонує як імуномо- дулятор, впливаючи на Т­клітини селезінки in vivo. У системі клітинного імунітету цинк також віді- грає важливу роль; при дефіциті МТ відбуваються зниження вмісту цього металу та порушення функ- ції Т­хелперів і натуральних кілерів, виявляються атрофія тімуса та лімфопенія [5]. Результати детальних досліджень вказують на те, що дія МТ не обмежується активуючими впли- вами на астроцити ЦНС та клітини імунної систе- ми. Так, наприклад, було встановлено, що додаван- ня МТ­І+ІІ у чисту культуру „посттравматичних” нейронів (без глії та імунних клітин) призводить до стимуляції регенерації ушкоджених нервових клітин [67, 68]. Отримані дані свідчать про мож- ливість транспорту МТ з цитоплазми астроцитів до екстрацелюлярного матриксу та безпосередньої дії даних білків на нейрони. У ряді робіт висловлено припущення про рецепторіндукований механізм дії МТ на нейрони, опосередкований мембранним біл- ком мегаліном [69]. ОСОБЛИВОСТІ МОЛЕКУЛЯРНОЇ СТРУКТУРИ ТА ФУНКЦІЙ МЕТАЛОТІОНЕЇНІВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5426 Розглядаються можливі застосування введення екзогенного МТ як засобу клінічної терапії. При цьому беруться до уваги здатність МТ зв’язувати- ся із золотом та платиною [70] та роль цих білків у підтримці гомеостазу цинку та міді [71]. На роль апометалопротеїнів як донорів іонів цинку та міді вказують дані дослідів in vitro. Апоензими можуть активуватися в результаті додавання МТ. Zn­МТ реактивує апоформи карбоангідрази, лужної фос- фатази та альдолази; Cu­МТ активує тирозинкіназу та гемоціанін [71]. Лі та співавт. [72] показали клю- чову роль індукції р75­NTR іонами цинку в умовах створення в мозку стану ішемічного прекондицію- вання (при дії слабкого інсульту, що формує в ней­ ронах підвищену резистентність до ефектів вели- кого поширеного інсульту). Автори встановили, що активація каспази­3 протягом ішемічного прекон- диціювання є головним фактором нейропротекції й модулюється за рахунок помірної акумуляції цинку та поступової активації р75­NTR у нейронах. У ро- боті Ямашіта була продемонстрована ефективність застосування екзогенного МТ­І+ІІ для блокування розвитку перігематомного набряку після черепно- мозкової травми [73]. ЗАКЛЮЧЕННЯ Аналізуючи дані щодо молекулярної структури та функції МТ, можна зробити висновок, що не тіль- ки нейроспецифічна форма цих білків МТ­ІІІ, але й інші їх ізоформи – МТ­І та МТ­ІІ – здатні відіграва- ти важливу роль у захисних реакціях клітин нерво- вої системи та модуляції їх фізіологічних функцій. Результати експериментів підтверджують можли- вості ефективних впливів зазначених низькомоле- кулярних білків на регуляцію функціонування як гліальних клітин, так і нейронів. Є підстави вважа- ти, що МТ здатні забезпечувати гальмування про- дукції запальних цитокінів та брати активну участь у регуляції апоптотичного шляху загибелі клітин. На сьогодні стають досить актуальними дослі- дження молекулярних механізмів дії МТ як нейро- протекторів у ЦНС та з’ясування можливостей їх практичного застосування в даному аспекті. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Г. А. Удрис, Н. Г. Нейланд, Биологическая роль цинка, Высш. шк., Рига (1981). 2. J. M. Benson and S. S. Suckman, “Protein deficiency and autism,” Immunology, 15, 6247­6254 (1999). 3. S. Ananda, “Discovery of human zinc deficiency and studies in an experimental human model,” Am. Soc. Clin. Nutrit., 21, 403­412 (1991). 4. M. Murakami and T. Hirano, “Intracellular zinc homeostasis and zinc signaling,” Cancer Sci., 99, No. 8, 1515­1522 (2008). 5. T. Hirano, M. Murakami, T. Fukada, et al., “Roles of zinc and zinc signaling in immunity: zinc as an intracellular signaling molecule,” Adv. Immunol., 97, 149­176 (2008). 6. M. Vasak, “Advances in metallothionein structure and functions,” Trace Elem. Med. Biol., 19, 13­17 (2005). 7. М. М. Соловьев, Е. В. Гришин, “Молекулярная организация ионотропных глутаматных рецепторов”, Нейрохимия, 2, 154­167 (1997). 8. P. Paoletty, P. Asher, and J. Neyton, “High­affinity zinc inhibition of NMDA NR1­NR2A receptors,” J. Neurosci., 17, 5711­5725 (1997). 9. F. Zheng, M. B. Gingrich, S. F. Traynelis, et al., “Tyrosine kinase potentiates NMDA receptor currents by reducing tonic zinc inhibition,” Nature Neurosci., 1, No. 3, 185­191 (1998). 10. B. L. Vallee, W. E. Wacker, A. F. Bartholomay, et al., “Zinc metabolism in hepatic dysfunction. II. Correlation of metabolic patterns with biochemical findings,” New Engl. J. Med., 257, No. 22, 1055­1065 (1957). 11. N. Nishimura, H. Nishimur, A. Ghaffar, et al., “Localization of metallothionein in the brain of rat and mouse,” Histochem. Soc., 40, 309­315 (1992). 12. L. Danielyan, G. Tolstonog, P. Traub, et al., “Colocalization of glial fibrillary acidic protein, metallothionein, and MHC II in human, rat, NOD/SCID, and nude mouse skin keratinocytes and fibroblasts,” J. Invest. Dermatol., 127, No. 3, 555­563 (2007). 13. D. M. Alscher, D. Biegger, U. Kuhlmann, et al., “Induction of metallothionein in mesothelial cells by zinc,” Artif. Organs, 31, No. 6, 488­491 (2007). 14. M. Apostolova, C. Shali, C. Subrata, et al., “High­glucose­ induced metallothionein expression in endothelial cells: an endothelin­mediated mechanism,” Physiol. Cell Physiol., 21, 899­907 (2001). 15. R. J. Cousins, “Absorbtion, transport and hepatic metabolism of Cu and Zn: special reference to MT and ceruloplasmin,” Physiol. Rev., 65, No. 2, 211­467 (1985). 16. I. Falnoga and M. Skreblin, “The presence of Hg­Zn­Cu thionein in rat brain,” Exp. Neurol., 5, 111­137 (1990). 17. Y. Uchida, K. Takio, K. Titani, et al., “The growth inhibitory factor that deficient in the Alzheimer’s disease brain is a 68 amino acid metallothionein­like protein,” Neuron, 7, 337­347 (1991). 18. C. J. Qife, S. D. Findley, J. C. Erickson, et al., “Induction of a new metallothionein isoform (MT­IV) occurs during differentation of stratified squamous epitelia,” Biochemistry, 33, 7250­7259 (1994). 19. D. W. Lahti, J. D. Hoekman, A. M. Tokheim, et al., “Identification of mouse brain proteins associated with isoform 3 of metallothionein,” Protein Sci., 4, 1151­1157 (2005). 20. M. Penkowa, C. Espejo, E. M. Martinez­Caceres, et al., “Increased demyelination and axonal damage in metallotionein I+II­deficient mice during experimental autoimunne encefalomyelitis,” Cell. Mol. Life Sci., 60, 185­197 (2003). 21. P. Zatta, D. Drago, P. Zambenedetti, et al., “Accumulation Г. О. УШАКОВА, О. А. КРУЧИНЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 427 of copper and other metal ions, and metallothionein I/II expression in the bovine brain as a function of aging,” J. Chem. Neuroanat., 36, No. 1, 1­5 (2008). 22. H. G. Blaauwgeers, P. A. Sillevis Smitt, J. M. de Jong, et al., “Localization of metallothionein in the mammalian central nervous system,” Biol. Signals, 3, No. 4, 181­187 (1994). 23. I. Bremer and J. Morrison, “Assessement of Zn, Cu and Cd status in animals,” Acta Farmacol. Toxicol., 59, 64­68 (1986). 24. B. Floriaсczyk, J. Osuchowski, R. Kaczmarczyk, et al., “Distribution of metallothioneins in the brain neoplastic cells,” Folia Neuropathol., 43, 91­96 (2005). 25. S. T. Jacob, S. Majumder, and K. Ghoshal, “Suppression of metallothionein­I/II expression and its probable molecular mechanisms,” Environment. Health Perspectiv., 110, No. 5, 827­830 (2002). 26. J. Datta, S. Majumder, H. Kutay, et al., “Metallothionein expression is suppressed in primary human hepatocellular carcinomas and is mediated through inactivation of CCAAT/ enhancer binding protein alpha by phosphatidylinositol 3­ kinase signaling cascade,” Cancer Res., 67, No. 6, 2736­2746 (2007). 27. F. Chimienti, M. Aouffen, A. Favier, et al., “Zinc homeostasis­ regulating proteins: new drug targets for triggering cell fate,” Current Drug Targets, 4, No. 4, 323­338 (2003). 28. L. C. Carey, P. L. Berbee, P. C. Coyle, et al., “Zinc treatment prevents lipopolysaccharide­induced teratogenicity in mice,” Clin. Mol. Teratol., 67, 240­245 (2003). 29. N. Miura and S. Koizumi, “Heavy metal responses of the human metallothionein isoform genes,” Yakugaku Zasshi., 127, No. 4, 665­673 (2007). 30. F. Haq, M. Mahoney, and J. Koropatnick, “Signalling events for metallothionein induction,” Mutal. Res., 53, 211­226 (2003). 31. A. T. Miles, G. M. Hawksworth, J. H. Beattie, et al., “Induction, regulation, degradation and biological significance of mammalian metallothioneins,” Crit. Biochem. Mol. Biol., 35, 35­70 (2000). 32. K. E. Rigby Duncan and M. J. Stillman, “Evidence for noncooperative metal binding to the alpha domain of human metallothionein,” FEBS J., 274, No. 9, 2253­2261 (2007). 33. S. I. Plisov, T. I. Merkulova, L. V. Baranova, et al., “Identification of the glucocorticoid receptor binding site at the 5’­flanking region of mouse metallothionein­I gene: the effect of base substitutions on binding efficiency,” Mol. Biol., 24, 1109­1116 (1990). 34. S. Suzuki, Y. Masui, M. Ohnuki, et al., “Induction of metallothionein synthesis by cilostazol in mice and in human cultured neuronal cell lines,” Biol. Pharmac. Bull., 30, No. 4, 791­794 (2007). 35. E. Mocchegiani, R. Giacconi, P. Fattoretti, et al., “Metallothionein isoforms (I+II and III) and interleukin­6 in the hippocampus of old rats: may their concomitant increments lead to neurodegeneration?” Brain Res. Bull., 63, No. 2, 133­ 142 (2004). 36. A. K. West, J. Hidalgo, D. Eddins, et al., “Metallothionein in the central nervous system: Roles in protection, regeneration and cognition,” Neurotoxicology, 29, No. 3, 489­503 (2008). 37. E. Mocchegiani, C. Bertoni­Freddari, F. Marcellini, et al., “Brain, aging and neurodegeneration: role of zinc ion availability,” Prog. Neurobiol., 75, No. 6, 367­390 (2005). 38. M. O. Pedersen, R. Jensen, D. S. Pedersen, et al., “Metallothionein­I+II in neuroprotection,” Biofactors, 35, No. 4, 315­325 (2009). 39. L. M. Del Razo and B. Quintanilla­Vega, “Stress proteins induced by arsenic,” Appl. Pharmacol., 177, 132­148 (2001). 40. R. D. Palmiter, “Protection against zinc toxicity by metallothionein and zinc transporter 1,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101, 4918­4923 (2004). 41. J. Liu, M. Cheng, Q. Yang, et al., “Blood metallothionein transcript as a biomarker for metal sensitivity: low blood metallothionein transcripts in arsenicosis patients from Guizhou, China,” Env. Health. Perspect., 115, 1101­1106 (2007). 42. F. Otsuka, S. Ohno, K. Suzuki, et al., “Mechanism of metallothionein gene activation mediated by heavy­metal dependent transcription factor MTF­1,” Yakugaku Zasshi, 127, 675­684 (2007). 43. O. Kruchynenko and G. Ushakova, “Effect of chronic intoxication with cadmium on the level of metallothionein in the rat hippocampus”, Нейрофизиология/Neurophysiology, 40, № 5/6, 426­428 (2008) 44. T. Minami, E. Miyata, Y. Sakamoto, et al., “Induction of metallothionein in mouse cerebellum and cerebrum with low­ dose thimerosal injection,” Cell Biol. Toxicol. (2009). 45. A. Gow and H. Ischiropoulos, “NO running on MT: regulation of zinc homeostasis by interaction of nitric oxide with metallothionein,” Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol., 28, 183­ 184 (2002). 46. А. Н. Котеров, Н. М. Шилина, “Влияние цинк­ металлотионеина на перикисное окисление липидов в плазме крови и в печени мышей при острой алкогольной интоксикации”, Укр. біохім. журн., 4, 80­86 (1995). 47. K. Min, Y. Terano, S. Onosaka, et al., “Induction of MT synthesis by menadion or carbon tetrachloride is independent of free radical production,” Toxicol. Appl. Pharm., 4, 74­79 (1992). 48. M. Penkowa, “Metallotionein expression and roles in the central nervous system,” Biomed. Rev., 13, 1­15 (2002). 49. M. Penkowa, “Metallothioneins are multipurpose neuroprotectants during brain patology,” FEBS J., 273, 1857­ 1870 (2006). 50. C. Espejo, M. Penkowa, M. Demestre, et al., “Time­course expression of CNS inflammatory, neurodegenerative tissue repair markers and metallotioneins during experimental autoimmune encefalomyelitis,” Neuroscience, 132, 1135­1149 (2005). 51. G. Trendelenburg, K. Prass, J. Priller, et al., “Serial analysis of gene expression identifies metallothionein­II as major neuroprotective gene in mouse focal cerebral ischemia,” Neuroscience, 22, 5879­5888 (2002). 52. J. Hidalgo, M. Penkowa, M. Giralt, et al., “Metallothionein expression and oxidative stress in the brain,” Methods Enzymol., 348, 238­249 (2002). 53. K. S. Min, “Physiological significance of metallothionein in oxidative stress,” Yakugaku Zasshi., 127, No. 4, 695­702 (2007). 54. M. A. Aras, H. Hara, K. A. Hartnett, et al., “Protein kinase C regulation of neuronal zinc signaling mediates survival during preconditioning,” J. Neurochem., 110, No. 1, 106­117 (2009). 55. M. Mita, N. Imura, Y. Kumazawa, et al., “Suppressed proliferative response of spleen T cells from metallothionein null mice,” Microbiol. Immunol., 46, 101­107 (2002). 56. T. M. Leazer, G. P. Daston, C. L. Keen, et al., “The ОСОБЛИВОСТІ МОЛЕКУЛЯРНОЇ СТРУКТУРИ ТА ФУНКЦІЙ МЕТАЛОТІОНЕЇНІВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5428 embryolethality of lipopolysaccharide in CD­1 and metallothionein I­II null mice: lack of a role for induced zinc deficiency or metallothionein induction,” Toxicol. Sci., 73, 442­447 (2003). 57. M. G. Cherian and M. D. Apostolova, “Nuclear localization of metallotioneins during cell proliferation and differentation,” Cell Mol. Biol., 46, 347­356 (2000). 58. G. Jia, Y. Gu, K. Chen, et al., “Protective role of metallothionein (I/II) against pathological damage and apoptosis induced by dimethylarsinic acid,” World J. Gastroenterol., 10, 91­95 (2004). 59. M. Penkowa, M. Giralt, J. Comats, et al., “Metallotionein I+II protect the CNS during neuroglial degeneration induced by 6­ aminonicotinomide,” Comp. Neurol., 444, 174­189 (2002). 60. M. Penkowa, A. Quintana, J. Carrasco, et al., “Metallothionein prevents neurodegenerationand central nervous system cell death after treatment with gliotoxin 6­aminonicotinamide,” J. Neurosci. Res., 77, 35­53 (2004). 61. R. S. Chung, J. C. Vickers, M. J. Chuah, et al., “Metallothionein­ IIA promotes initial neurite elongation and post injury reactive neurite growth and facilities healing after focal cortical brain injury,” Neuroscience, 23, 3336­3342 (2003). 62. M. T. Rahman and M. De Ley, “Metallothionein in human thrombocyte precursors, CD61 (+) megakaryocytes,” Cell Biol. Toxicol., 9, No. 3, 156­162 (2007). 63. M. Giralt, M. Penkova, N. Lago, et al., “Metallotionein I+II protect the CNS after a focal brain injury,” Exp. Neurol., 173, 114­128 (2002). 64. M. Penkowa, C. Espejo, A. Ortega­Aznar, et al., “Metallothionein expression in the central nervous system of multiple sclerosis patients,” Cell Mol. Life Sci., 60, No. 6, 1258­1266 (2003). 65. H. Milnerowicz and M. Slowinska, “Concentration of metals, ceruloplasmin, metallothionein and the activity of N­acetyl­ beta­D­glucosaminidase and gamma­glutamyltransferase in pregnant women who smoke and in those environmentally exposed to tobacco smoke and in their infants,” Occup. Med. Environ. Health, 10, 187­202 (1997). 66. M. Kanekiyo, N. Itoh, A. Kawasaki, et al., “Metallothionein modulates lipopolysaccharide­stimulated tumour factor expression in mouse peritoneal macrophages,” Biochem. J., 361, 363­369 (2002). 67. R. S. Chung, J. C. Viskers, M. I. Chuah, et al., “Metallotionein­ III inhibits initial neurite formation in developing neurons as well as postinjury, regenerative neurite sprouting,” Exp. Neurol., 178, 1­12 (2002). 68. R. S. Chung and A. K. West, “A role for extracellular metallothionein in CNS injury and repair,” Neuroscience, 123, 595­599 (2004). 69. M. Fitzgerald, P. Nairn, C. A. Bartlett, et al., “Metallotionein­ IIA promotes neurite growth via the megalin receptor,” Exp. Brain Res., 183, 171­180 (2007). 70. Y. Shibayama, A. Kawachi, S. Onimaru, et al., “Effect of pre­ treatment with St John’s Wort on nephrotoxicity of cisplatin in rats,” Life Sci., 5, 58­63 (2007). 71. D. K. Chou, Y. Zhao, S. Gao, et al., “Perturbation of copper (Cu) homeostasis and expression of Cu binding proteins in cadmium­ resistant lung fibroblasts,” Toxicol. Sci., 7, 504­509 (2000). 72. J. Y. Lee, Y. J. Kim, T. Y. Kim, et al., “Essential role for zinc­ triggered p75NTR activation in preconditioning neuroprotection,” J. Neurosci., 28, No. 43, 10919­10927 (2008). 73. S. Yamashita, M. Okauchi, Y. Hua, et al., “Metallothionein and brain injury after intracerebral hemorrhage,” Acta Neurochir., 105, Suppl., 37­40 (2008). Г. О. УШАКОВА, О. А. КРУЧИНЕНКО

Ähnliche Einträge