Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе

В обзоре обобщены и проанализированы сведения литературы и собственные данные автора о клеточных и молекулярных механизмах, лежащих в основе такого демиелинизирующего заболевания, как рассеянный склероз. Обсуждаются механизмы иммунопатогенного процесса при рассеянном склерозе, участие микроглии и ас...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2009
1. Verfasser:	Пивнева, Т.А.
Format:	Artikel
Sprache:	Russian
Veröffentlicht:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2009
Schriftenreihe:	Нейрофизиология
Schlagworte:	Обзоры
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68314
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе / Т.А. Пивнева // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 5. — С. 429-437. — Бібліогр.: 80 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-68314
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-683142019-05-25T21:37:41Z Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе Пивнева, Т.А. Обзоры В обзоре обобщены и проанализированы сведения литературы и собственные данные автора о клеточных и молекулярных механизмах, лежащих в основе такого демиелинизирующего заболевания, как рассеянный склероз. Обсуждаются механизмы иммунопатогенного процесса при рассеянном склерозе, участие микроглии и астроцитов в деструкции миелиновых оболочек и повреждении олигодендроцитов. Рассмотрены также экспериментальные модели, используемые для изучения процессов демиелинизации нервной ткани in vitro (культуры ткани) и in vivo (экспериментальный аллергический энцефаломиелит). В огляді узагальнені та проаналізовані відомості літератури та власні дані автора про клітинні та молекулярні механізми, що лежать в основі такого демієлінізуючого захворювання, як розсіяний склероз. Обговорюються механізми імунопатогенного процесу при розсіяному склерозі, участь мікроглії та астроцитів у деструкції мієлінових оболонок і пошкодженні олігодендроцитів. Розглянуті також експериментальні моделі, котрі використовуються для вивчення процесів демієлінізації нервової тканини in vitro (культури тканини) та in vivo (експериментальний алергічний енцефаломієліт). The author generalizes and analyzes the published data and her own findings related to the cellular and molecular mechanisms underlying a demyelinating disease, multiple sclerosis. The mechanisms of the immunopathogenic process in multiple sclerosis, the involvement of microglia and astrocytes in destruction of the myelin sheaths, and injury of oligodendrocytes are discussed. Experimental models used for examination of the processes of demyelination of the nerve tissue in vitro (tissue cultures) and in vivo (experimental allergic encephalomyelitis) are also described. 2009 Article Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе / Т.А. Пивнева // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 5. — С. 429-437. — Бібліогр.: 80 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68314 591.885:616.832-004.2 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Пивнева, Т.А. Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе Нейрофизиология
description	В обзоре обобщены и проанализированы сведения литературы и собственные данные автора о клеточных и молекулярных механизмах, лежащих в основе такого демиелинизирующего заболевания, как рассеянный склероз. Обсуждаются механизмы иммунопатогенного процесса при рассеянном склерозе, участие микроглии и астроцитов в деструкции миелиновых оболочек и повреждении олигодендроцитов. Рассмотрены также экспериментальные модели, используемые для изучения процессов демиелинизации нервной ткани in vitro (культуры ткани) и in vivo (экспериментальный аллергический энцефаломиелит).
format	Article
author	Пивнева, Т.А.
author_facet	Пивнева, Т.А.
author_sort	Пивнева, Т.А.
title	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе
title_short	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе
title_full	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе
title_fullStr	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе
title_full_unstemmed	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе
title_sort	механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2009
topic_facet	Обзоры
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68314
citation_txt	Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе / Т.А. Пивнева // Нейрофизиология. — 2009. — Т. 41, № 5. — С. 429-437. — Бібліогр.: 80 назв. — рос.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT pivnevata mehanizmydemielinizaciiprirasseânnomskleroze
first_indexed	2025-07-05T18:09:12Z
last_indexed	2025-07-05T18:09:12Z
_version_	1836831424321159168
fulltext	НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 429 УДК 591.885:616.832-004.2 Т. А. ПИВНЕВА1 МЕХАНИЗМЫ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ Поступил 22.09.09 В обзоре обобщены и проанализированы сведения литературы и собственные данные ав- тора о клеточных и молекулярных механизмах, лежащих в основе такого демиелинизиру- ющего заболевания, как рассеянный склероз. Обсуждаются механизмы иммунопатоген- ного процесса при рассеянном склерозе, участие микроглии и астроцитов в деструкции миелиновых оболочек и повреждении олигодендроцитов. Рассмотрены также эксперимен- тальные модели, используемые для изучения процессов демиелинизации нервной ткани in vitro (культуры ткани) и in vivo (экспериментальный аллергический энцефаломиелит). КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рассеянный склероз, демиелинизация, глия, модели демие- линизации in vitro и in vivo. 1 Институт физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины, Киев (Украина). Эл. почта: pta@biph.kiev.ua (Т. А. Пивнева). ВВЕДЕНИЕ Нарушение структуры компактного миелина и из- менение метаболизма его компонентов являются важнейшими патогенетическими феноменами при ряде неврологических заболеваний, объединенных под термином “демиелинизирующие”. Изучение клеточных и молекулярных механизмов, лежащих в основе подобных заболеваний, – одна из актуаль- нейших задач современной неврологии. К наиболее распространенным демиелинизирующим заболева- ням относится рассеянный склероз (РС). Клиниче- ские и патофизиологические характеристики РС были впервые описаны Шарко и сотр. еще в сере- дине ХIХ в. В 1867 г. Вульпьен ввел в отношении данной патологии термин «склероз в виде рассеян- ных бляшек» (sclerose en plague disseminata). Фено- меном развития РС является деструкция миелина, покрывающего нервные волокна и их разветвле- ния, в результате чего существенно нарушается распространение нервных импульсов. Несмотря на проведение многочисленных исследований и су- щественный прогресс в изучении РС, конкретные механизмы, лежащие в основе этого заболевания, пока остаются до конца не выясненными. КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА РС – это прогрессирующее аутоиммунное заболе- вание ЦНС, характеризующееся локальной инфиль- трацией Т-клеток и макрофагов в нервную ткань, локальными множественными участками воспа- ления в ней, активацией глии (астроцитов и ми- кроглии), повреждением олигодендроцитов, ин- тенсивной демиелинизацией нервных волокон, повреждением аксонов и выраженными невроло- гическими нарушениями [1, 2]. РС появляется пре- имущественно в молодом возрасте (20–40 лет). К основным клиническим проявлениям РС относят- ся двигательные нарушения: парезы, изменения то- нуса мышц и др., атаксия, нистагм, интенционный тремор, скандированная речь, чувствительные (в том числе зрительные) и вегетативные (периоди- ческое недержание мочи, запор, расстройство сек- суальных функций) расстройства, нейропсихологи- ческий дефицит (расстройства памяти, внимания, мышления, эмоций), формирование депрессивного синдрома, снижение интеллекта и синдром посто- янной усталости [3]. Данное заболевание имеет до- статочно выраженный стадийный характер, т. е. его течение включает в себя периоды обострения (появ- ление новых симптомов и ухудшение неврологиче- ского состояния), которые сменяются ремиссиями (уменьшение выраженности имевшихся симптомов или их регресс и явное улучшение неврологическо- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5430 го состояния). Согласно соотношению этих фаз, их интенсивности и длительности выделяют несколь- ко типов течения РС [4, 5]. Несмотря на многочисленные исследования, про- водившиеся в течение более чем 100 лет, этиология РС в настоящее время остается до конца не выяс- ненной [6, 7]. Согласно наиболее распространен- ным современным представлениям, РС является мультифакторным заболеванием, причины которого можно условно разделить на внутренние и внешние. К внутренним относятся наличие определенной на- следственной (иммуногенетической) склонности, аутоиммунных и гормональных (особенно стероид- ных) нарушений, к внешним – географические осо- бенности места проживания. Не исключается, что в генезе РС существенную роль могут играть вирус- ные инфекции. Было показано, что потенциальными вирусными агентами могут быть при этом ретрови- русы, вирусы кори, краснухи, герпеса, хотя полный их список еще не определен. Развитие заболевания также в определенной степени зависит от климати- ческих условий, погоды, состава грунта и природ- ных вод, а также содержания в них микроэлементов (в частности, цинка, кобальта, меди) [3, 8, 9]. В ходе гистологических исследований головно- го и спинного мозга пациентов, страдающих РС, в нервной ткани обнаруживались беспорядочно раз- бросанные различные по величине и форме ро- зовато-серые и серые уплотненные участки, по- лучившие название склеротических бляшек. При обострении РС, во время активной стадии демие- линизации, аксоны характеризуются выраженными повреждениями, тогда как в период ремиссии на- рушения структуры аксонов проявляются в менее значительной степени [10]. Чаще всего бляшки ло- кализуются в белом веществе головного и спинного мозга, а также в зрительных нервах. В зависимости от локализации большинства очагов демиелиниза- ции в тех или иных отделах ЦНС традиционно вы- деляют три клинические формы РС – церебраль- ную, спинальную и цереброспинальную [2]. МЕХАНИЗМЫ ИММУНОПАТОГЕННОГО ПРОЦЕССА ПРИ РС, УЧАСТИЕ МИКРОГЛИИ И АСТРОЦИТОВ В ДЕСТРУКЦИИ МИЕЛИНОВЫХ ОБОЛОЧЕК И ПОВРЕЖДЕНИИ ОЛИГОДЕНДРОЦИТОВ Известно, что в нормальных условиях гемато-эн- цефалический барьер (ГЭБ) непроницаем для кле- ток крови. В настоящее время принято считать, что ключевым моментом в появлении характерного воспаления и развитии демиелинизации при РС яв- ляется инфильтрация тканей ЦНС Т-клетками, про- ходящими через ГЭБ. Полагают, что этот процесс может инициироваться попаданием вирусных или бактериальных факторов в нервную ткань и появ- лением их белков на мембранах олигодендроцитов и миелиновых оболочках [5, 11, 12]. Последующий аутоиммунный ответ направлен против миелино- вых антигенов, что приводит к нарушениям в си- стеме распознавания последних [3, 6]. Экспони- рованные на поверхности антигенпрезентирущих клеток белки вирусов/бактерий вызывают первич- ную активацию циркулирующих в кровеносной си- стеме аутореактивных Т-клеток. Последние, в част- ности CD4+ и CD8+, на ранних стадиях развития РС локально аккумулируются вокруг маленьких венул. Затем Т-лимфоциты пролиферируют и экспрес- сируют молекулы клеточной адгезии и цитокины, способствующие повреждению ГЭБ и анормально- му повышению его проницаемости. Таким образом, связанные с эндотелиальными клетками молекулы адгезии при участии металлопротеиназ внеклеточ- ного матрикса (МВМ) способствуют прохождению Т-клеток, В-клеток, плазматических клеток и акти- вированных макрофагов через базальную мембра- ну ГЭБ в ЦНС. Далее Т-клетки уже в присутствии местных аутоантигенов провоцируют развитие рас- сеянных периваскулярных очагов воспаления ЦНС [13]. Синтезируемые Т-клетками провоспалитель- ные цитокины (интерлейкин 2, лимфотоксин, γ- интерферон, фактор некроза опухолей – TNF-α) способствуют продолжающемуся усилению прони- цаемости ГЭБ. В связи с этим присутствующие в крови В-клетки и антитела еще более интенсивно мигрируют в ЦНС и посредством активации систе- мы комплемента формируют мембраноатакующие комплексы, повреждающие миелин и олигоден- дроциты [13, 14]. Кроме того, цитокины запускают процессы активации клеток микроглии, макрофагов и астроцитов [3, 13]. В ответ микроглиальные клет- ки секретируют воспалительные цитокины, МВМ и повышенное количество свободных радикалов. До- полнительно в роли антигенпрезентирующих кле- ток в ЦНС часто выступает микроглия, что усили- вает развитие патологического иммунного ответа при РС [15]. Астроциты также приобретают свой- ства иммуноэффекторных клеток, продуцирующих ряд цитокинов, антигенов, молекул клеточной адге- зии и иммуномодуляторов. Следовательно, микро- Т. А. ПИВНЕВА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 431 глия и астроциты совместно формируют в мозговой ткани анормальный иммунный ответ [16–18]. Кроме того, активированные астроциты пролиферируют и гипертрофируются. Содержание в них глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) резко повы- шается, что связано с образованием пограничных рубцов вокруг очагов демиелинизации [19]. Вслед- ствие описанных выше локальных аутоиммунных ответов и местного сосудистого воспаления миели- новые оболочки подвергаются деструкции, а олиго- дендроциты повреждаются, что обусловливает де- миелинизацию и дегенерацию собственно аксонов с последующим формированием склеротических бляшек. Поврежденный миелин, в свою очередь, фагоцитируется и уничтожается активированными микроглией, астроцитами и проникшими в ЦНС ма- крофагами [20, 21]. Периваскулярная инфильтрация воспалительных клеток в ЦНС основана на их адгезии к эндотели- альным клеткам и последующей миграции через ГЭБ [22]. Описан ряд молекул клеточной адгезии, вовлеченных в этот процесс. Так, при РС отмечены высокие уровни экспрессии эндотелиальными клет- ками внутриклеточных молекул адгезии (ICAM-1) и молекулы клеточной адгезии сосудов (VCAM-1), а также селектина Е [5, 23]. Молекулы адгезии могут связываться через мембранные рецепторы – такие, как функционально связанный антиген лимфоцитов (LFA-1), антиген макрофагов 1 (MAC-1) и очень поздний интегрин (VLA-4), с лимфоцитами, моно- нуклеарными и периваскулярными воспалительны- ми клетками [24]. После этого указанные клетки де- монстрируют повышенную адгезию к нормальным эндотелиальным клеткам [25]. Следовательно, мо- лекулы адгезии играют важную роль при взаимодей- ствии клеток двух групп– инфильтрующих воспа- лительных, с одной стороны, и эндотелиальных – с другой. Кроме того, ICAM-1 экспрессируется на астроцитах, локализованных внутри очагов воспа- ления и вокруг них [26], а VCAM-1 и LFA-1 обна- руживаются на поверхности мембран микроглиаль- ных клеток [27]. Это предполагает существенный вклад глиальных клеток всех типов в инициацию, развитие и завершение воспалительного процесса в ЦНС [28], а также участие данных единиц в пре- зентации антигенов, активации Т-клеток и взаимо- действии их с внеклеточным матриксом [29]. По- казано, что локальное иммунное микроокружение, в частности цитокины, влияют на появление каска- дов молекул клеточной адгезии (ICAM–1, ICAM–3, VCAM–1, E-селектины) и на их экспрессию [30]. Точная физиологическая роль этих молекул еще ис- следуется, но уже ясно, что количественные изме- нения их содержания коррелируют с развитием РС и они могут использоваться как маркеры течения указанного заболевания [30, 31]. Небольшие по размерам молекул белки-хемокины относятся к цитокинам-хемоаттрактантам, которые секретируются лейкоцитами, клетками микроглии, астроцитами и некоторыми другими единицами. Активация секреции хемокинов происходит в усло- виях их связывания с соответствующими рецепто- рами, имеющимися на мембранах лейкоцитов всех типов, макрофагов и микроглии [32–34]. В данном случае существует корреляция между интенсив- ностью морфологических изменений, вызванных воспалительным процессом при РС, и уровнем экс- прессии хемокинов разными клетками. В частности, при РС эндотелиальные клетки синтезируют МСР- 3, активированные периваскулярные Т-клетки – RANTES, макрофаги – MIP-1β, астроциты – RANTES, MCP-1,2,3, MIP-1β, а микроглия – MIP-1β [35–37]. Хемокины опосредуют гуморальные и кле- точные иммунные реакции и могут способствовать усилению и распространению воспалительной ре- акции и процесса демиелинизации [38, 39]. МВМ, синтезируемые при РС активированными Т- клетками, моноцитами, астроцитами и микроглией, способствуют инвазии воспалительных клеток в ЦНС в результате повреждения базальной мембраны ГЭБ и внеклеточного матрикса [13, 40]. Кроме того, МВМ способны расщеплять мембраносвязанные воспали- тельные цитокины, в частности фактор некроза опу- холи α (TNF-α), а также принимать непосредственное участие в разрушении миелина [41, 42]. Установлено, что при РС синтезируется весьма широкий спектр цитокинов, среди которых – ин- терлейкины-1–4, -6, -10 и -12, TNF-α, интерфероны α, β и γ, трансформирующий фактор роста (TGF), а также хемокины [43, 44]. Так, TNF-α опосредует процесс повреждения миелина и олигодендроци- тов, ведущий к демиелинизации, а также усиливает астроглиоз. Интерлейкин-1 индуцирует пролифе- рацию астроцитов и опосредует повреждение ГЭБ. В целом часть упомянутых цитокинов обусловли- вают прогрессирование заболевания (провоспали- тельные цитокины – интерлейкины-1и -8, TNF-α), тогда как другая часть способствуют наступлению ремиссии (противовоспалительные цитокины – ин- терлейкин-6, TGF). Некоторые из них в зависимо- сти от микроокружения могут выступать в обоих качествах (интерлейкин-6) [44]. МЕХАНИЗМЫ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5432 Как обнаружено [45], при развитии РС вслед- ствие нарушения процесса перекисного окисления липидов образуются повышенные количества сво- бодных радикалов, что способствует некрозу кле- ток, лизису мембран и интенсивному повреждению миелина и олигодендроцитов. Уже упоминалось, что в ходе демиелинизации количество TNF-α в нервной ткани возрастает, а данный фактор обладает способностью активиро- вать синтез оксида азота. Это, в свою очередь, при- водит к анормальному повышению содержания ок- сида азота и реализации его токсического действия (прежде всего на олигодендроциты) [18, 46]. Таким образом, весьма многочисленные и разно- образные реакции, которые в случае развития РС инициируются или патологически усиливаются в клетках ЦНС (прежде всего в глиальных и имму- нокомпетентных клетках), приводят к появлению очагов воспаления и демиелинизации аксонов. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ УСЛОВИЙ РС IN VITRO: ИЗУЧЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ В КУЛЬТУРЕ НЕРВНОЙ ТКАНИ Для исследования клеточных и молекулярных ме- ханизмов, лежащих в основе развития РС, а также в целях разработки в перспективе мер предупреж- дения и лечения указанного заболевания исполь- зуются ряд моделей. В экспериментах in vitro это диссоциированная, ротационная и органотипиче- ская культуры нервной ткани, а в опытах in vivo – воспроизведение экспериментального аллергиче- ского энцефаломиелита (ЭАЭ). Культивирование нервной ткани позволяет непосредственно изучать закономерности нейрогистогенеза, взаимодействия нервных и глиальных клеток, механизмы образова- ния клеточных контактов и процесс миелогенеза [47–49]. Основным преимуществом культуры тка- ни и клеток является возможность прямого прижиз- ненного изучения нейронов и глии с использовани- ем микроскопических и электрофизиологических методов исследования [50]. Культивирование нерв- ных и глиальных клеток позволяет проследить ди- намику их морфологических и функциональных изменений в процессе развития и под воздействи- ем добавляемых в питательную среду биологиче- ски активных веществ; при этом возможно приме- нение большинства современных гистологических, иммуноцитохимических и ультраструктурных ме- тодов анализа [48, 51]. Первичные культуры могут быть собствен- но тканевыми (органотипическими, в которых со- храняются архитектоника клеточных элементов и организация межклеточных связей) [52], дис- социированными [47, 49] или агрегированными, сформированными в результате объединения (ре- агрегации) диссоциированных структур [53]. Для изучения свойств конкретных клеток успеш- но используются чистые культуры клеток того или иного типа (астроцитов, нейронов, олигодендро- цитов и др.) различных видов животных, в част- ности мышей, крыс, песчанок [54, 55]. Для выра- щивания in vitro можно применять образцы тканей практически всех отделов нервной системы [56, 57]. Ткань для культивирования можно брать как у эмбрионов, так и на ранних стадиях постнатально- го развития (на первый–седьмой день после рож- дения) животных [58]. Тканевые культуры позво- ляют производить анализ факторов морфогенеза. В диссоциированных и агрегированных культурах можно изучать механизмы гистогенеза нервной ткани, рост и дифференцировку нервных и глиаль- ных клеток, а также процессы реагрегации диссо- циированных клеток и образования нервной ткани с помощью методов электрофизиологии, молеку- лярной биологии, гистологии, фармакологии и др. При этом возможность четкой идентификации ис- следуемых клеток, обеспечивающая однородность их выборок, позволяет адекватно применять раз- личные методы статистической обработки. В наших работах по изучению процессов миели- низации и демиелинизации наиболее целесообраз- ным было использование диссоциированной куль- туры тканей мозжечка новорожденных крыс. Такой подход позволял исследовать этапы процесса миело- генеза и прямого действия демиелинизирующих фак- торов (сывороток крови пациентов с РС на разных стадиях заболевания), а также применять вещества, которые корректируют или же уменьшают разруши- тельное действие демиелинизирующих агентов [47]. ЭАЭ – МОДЕЛЬ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ IN VIVO Результаты исследования и анализа состояния де- миелинизации в нервной системе у животных по- казали, что для ЭАЭ – аутоиммунного демиелини- зирующего заболевания, индуцированного в ЦНС Т. А. ПИВНЕВА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 433 животных в эксперименте, также характерны вос- паление нервной ткани и демиелинизация, на- блюдаемые при РС у людей [59]. В связи с этим в настоящее время ЭАЭ рассматривают как заболе- вание, феноменология и патогенез которого наибо- лее сходны с таковыми РС. Поэтому ЭАЭ считают оптимальной моделью in vivo для изучения меха- низмов деструктивных процессов, характерных для РС. Применяются два следующих способа индук- ции ЭАЭ: иммунизация животного энцефалитоген- ной эмульсией нервной ткани или ее очищенными компонентами с добавлением адъюванта Фроин- да либо других иммунных стимуляторов (коклюш- ный токсин) или же инъекция суспензии Т-клеток, активированных путем введения миелина [59–61]. В первом случае используется энцефалитогенная эмульсия, содержащая в себе один из следующих агентов: гомогенат ткани ЦНС en masse, суспензию очищенного миелина, его отдельные протеиновые компоненты (например, основной белок миелина, протеолипидный протеин или протеин Фолча–Лис и миелин-олигодендроцитарный гликопротеин) либо продукты гидролиза (пептиды) миелиновых белков [62]. Во втором случае используют ткани селезенки и лимфатических узлов животных, им- мунизированных компонентами миелина. После этого Т-клетки изолируют, активируют энцефали- тогенным антигеном в присутствии антигенпрезен- тирующих клеток in vitro, и суспензию этих кле- ток вводят внутривенно подопытному животному [15]. Достоинством последнего способа является возможность более адекватного анализа секреции воспалительных хемокинов, цитокинов и медиато- ров, опосредующих аутоиммунные реакции в орга- низме при РС и ЭАЭ [33]. Распространенными ме- тодами введения антигенов или Т-клеток являются внутрикожные инъекции в подушечки стоп, осно- вание хвоста и область грудины, а также подкож- ные и внутрибрюшинные инъекции в область спи- ны и шеи [63]. Клиническая картина и степень демиелинизации при ЭАЭ существенно различаются у отдельных видов животных (следует упомянуть, что для ин- дукции развития ЭАЭ преимущественно использу- ют крыс) и зависят от генетических факторов, при- меняемых антигенов, состава адъюванта Фроинда (полный или неполный) и дополнительных стиму- ляторов, вида животного, способа индукции ЭАЭ [64]. Отмечена различная чувствительность к ин- дукции данной патологии даже у отдельных линий одного и того же вида животных. Наиболее харак- терными неврологическими симптомами при раз- витии ЭАЭ являются спастические парезы разной степени тяжести и параличи задних и (затем) пе- редних конечностей, атония хвоста, общая вялость, потеря веса и аппетита. Неврологические симпто- мы ЭАЭ обычно проявляются у животных в тече- ние двух-трех недель после введения энцефали- тогенного материала. Однако в этом отношении существуют широкие вариации, которые зависят от вида и возраста животного, а также от состава и количества введенных антигенных веществ. В основном указанные симптомы могут нарастать в течение нескольких дней (обычно до недели). По- сле этого состояние животного остается примерно стабильным на протяжении одной или нескольких недель. Затем неврологические расстройства по- степенно сглаживаются, и обычно наступает более или менее полное выздоровление. В то же время у части животных довольно быстро могут нарас- тать очень тяжелые симптомы поражения ЦНС, и при наличии резких двигательных расстройств, на- рушении функций тазовых органов, тремора тела и головы такие экземпляры гибнут. У большинства животных в условиях ЭАЭ селективность пораже- ния ЦНС достаточно высока [59]. Степень повреждения миелина и олигодендроци- тов определяется выбором как антигена, так и ме- тода индукции ЭАЭ. Так, при введении животным основного белка миелина или специфичных Т-кле- ток могут преобладать воспалительная реакция и повреждение аксонов спинного мозга. Одновремен- ная инъекция Т-клеток и миелин-олигодендроцитар- ного гликопротеина обычно способствует развитию выраженной демиелинизации [65]. В случае исполь- зования в качестве антигена миелин-олигодендро- цитарного гликопротеина, во-первых, можно наблю- дать практически весь спектр клеточных реакций и изменений при РС. Во-вторых, эти повреждения об- наруживаются и в зрительных нервах, и в головном и спинном мозгу [33, 66, 67]. Степень повреждения аксонов при ЭАЭ, как и при РС, зависит от стадии заболевания. В случае острого ЭАЭ дегенерация аксонов нарастает в течение начального периода и наиболее ярко выражена на его пиковой стадии. При хронической форме ЭАЭ аксоны повреждаются в относительно незначительной степени [10]. К основным проявлениям ЭАЭ, как и РС, отно- сятся нарушение проницаемости ГЭБ и его функ- циональное ослабление, периваскулярная воспали- тельная инфильтрация в ЦНС, развитие процесса МЕХАНИЗМЫ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5434 демиелинизации, повреждение олигодендроцитов и аксонов, локальная активация глиальных кле- ток [68]. Активированные Т-клетки (CD4+), дру- гие лимфоциты и макрофаги мигрируют в ЦНС че- рез поврежденный ГЭБ. Продукция лимфоцитами и глиальными клетками воспалительных факто- ров обусловливает формирование очагов воспале- ния, демиелинизацию и фагоцитоз остатков миели- на [69]. Так, например, на ранних стадиях острой формы ЭАЭ воспалительные цитокины [70] и хе- мокины [40, 71] могут инициировать токсический эффект в отношении олигодендроцитов, возможно, опосредуемый действием TNF-α или свободных ра- дикалов; повышение уровня последних обусловле- но избыточной активностью NO-синтазы [72]. Так же, как и при РС, в условиях развития ЭАЭ цито- кины могут быть отнесены к провоспалительным (TNF-α, интерлейкины 1 и 2, γ-интерферон) и про- тивовоспалительным (интерлейкины 4 и 10, TGF), т. е. способствующим либо развитию заболевания, либо выздоровлению или ремиссии. Проникающие в ткани ЦНС макрофаги могут фагоцитировать ми- елин и синтезировать ряд факторов, потенциально опасных для миелиновых оболочек [73]. Например, оксид азота и TNF-α способны обусловливать эф- фекты быстрого повреждения миелина [74] и оли- годендроцитов [44]. TNF-α может также участво- вать в активации микроглиальных клеток [75]. Одним из первых ответов ЦНС на развитие ау- тоиммунного воспаления в ее тканях является ре- акция предшественников олигодендроцитов. На на- чальной стадии ЭАЭ наблюдаются пролиферация этих клеток, их дифференциация и, в конце кон- цов, превращение в миелинсинтезирующие клетки [76]. Данный процесс регулируется физиологиче- скими факторами, причем часть эффектов являют- ся сложными. Некоторые из подобных факторов могут способствовать, например, пролиферации и в то же время ингибировать дифференциацию и со- зревание олигодендроцитов. Поэтому подробное выяснение вне- и внутриклеточных факторов, вли- яющих на указанные процессы, в соответствующих экспериментальных исследованиях является очень важным и перспективным [77]. Реакции астроцитов и микроглии зависят от ста- дии течения ЭАЭ и в общем являются трехфазны- ми. На первой, начальной, стадии микроглиальные клетки активируются, пролиферируют и локализу- ются вокруг воспаленных клеточных агрегатов, тог- да как астроциты не демонстрируют выраженной реакции. Во время второй, пиковой, стадии микро- глия продолжает пролиферировать, но теперь очаги воспаления окружены также отростками активиро- ванных астроцитов, формирующих плотный рубец вокруг поврежденных участков. На последней ста- дии, фазе восстановления, остаточные воспалитель- ные клеточные агрегаты характеризуются микрогли- альным и астроцитарным глиозом с формированием плотных астромикроглиальных рубцов. Очевидно, активность клеток микроглии в целом способству- ет усилению воспалительного процесса в ЦНС, тог- да как астроциты содействуют его подавлению [78]. Активированные глиальные клетки обоих типов и проникшие в ЦНС макрофаги продуцируют и вы- свобождают ряд физиологических факторов. Так, при действии цитокинов (в частности, γ-интерферо- на) и микроглия/макрофаги, и астроциты синтезиру- ют фибриллярный фактор роста (FGF), который мо- жет стимулировать пролиферацию микроглии [43]. Кроме того, FGF может взаимодействовать с инсу- линоподобным фактором роста (IGF), выделяемым реактивными астроцитами в условиях демиелини- зации, и опосредовать повреждение олигодендроци- тов, так как именно эти клетки обладают рецептора- ми к IGF [79]. С другой стороны, выявлено, что FGF стимулирует пролиферацию предшественников оли- годендроцитов и астроцитов, ускоряет их созрева- ние, а также способствует восстановлению миели- новых оболочек, хотя и не совсем компактных [80]. Таким образом, на сегодняшний день можно вы- делить следующие основные способы моделиро- вания процесса демиелинизации in vivo и in vitro. Применение различных культур нервной ткани в условиях in vitro позволяет исследовать этапы про- цесса миелогенеза, а также прямого действия де- миелинизирующих и корректирующих факторов на элементы нервной ткани. Моделирование деми- елинизирующего заболевания (ЭАЭ) у животных in vivo путем введения энцефалитогенных смесей различного состава дает возможность исследовать механизмы индукции и регуляции аутоиммунных реакций и действия лечебных препаратов, которые применяются в дальнейшем при лечении и профи- лактике РС, а также других неврологических и им- мунозависимых болезней [33]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Несмотря на большой объем полученных экспери- ментальных данных о природе РС, механизмы про- цесса демиелинизации пока полностью не выясне- Т. А. ПИВНЕВА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 435 ны. Этот процесс рассматривается как результат комбинированного влияния многих причин (часто взаимодействующих), что существенно осложняет их последствия. Опыт лечения РС с применением иммунноспецифической терапии вызывает опре- деленную неудовлетворенность, поскольку такое лечение, даже если оно начато на ранней стадии, часто не является достаточным для того, чтобы полностью контролировать каскад событий в ЦНС, связанный с развитием РС. Естественно, что даль- нейшее изучение молекулярных механизмов про- цессов демиелинизации тесно связано с исполь- зованием известных и разработкой новых, более адекватных экспериментальных моделей процес- са демиелинизации и (что особенно важно) аппро- бацией новых препаратов, влияющих на процессы ремиелинизации и обеспечивающих стабилизацию состояния миелинизированных волокон. Т. А. Півнева1 МЕХАНІЗМИ ДЕМІЄЛІНІЗАЦІЇ ПРИ РОЗСІЯНОМУ СКЛЕРОЗІ 1 Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, Київ (Україна). Р е з ю м е В огляді узагальнені та проаналізовані відомості літерату- ри та власні дані автора про клітинні та молекулярні меха- нізми, що лежать в основі такого демієлінізуючого захво- рювання, як розсіяний склероз. Обговорюються механізми імунопатогенного процесу при розсіяному склерозі, участь мікроглії та астроцитів у деструкції мієлінових оболонок і пошкодженні олігодендроцитів. Розглянуті також експе- риментальні моделі, котрі використовуються для вивчення процесів демієлінізації нервової тканини in vitro (культури тканини) та in vivo (експериментальний алергічний енце- фаломієліт). СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. T. J. Murray, “The history of multiply sclerosis,” in: Multiply Sclerosis: Diagnosis, Medical Management, and Rehabilitation, Demos Medical, New York (2000). 2. J. Zajicek, “The epidemiology of multiple sclerosis,” J. Neurol., 254, No. 12, 1742 (2007). 3. С. М. Винничук, О. А. Мяловицкая, Рассеянный склероз, Комполис, Киев (2001). 4. A. Bar-Or, E. M. L. Oliveira, D. E. Anderson, et al., “Molecular pathogenesis of multiple sclerosis,” J. Neuroimmunol., 100, Nos. 1/2, 252-259 (1999). 5. Y. Galboiz and A. Miller, “Immunological indicators of disease activity and prognosis in multiple sclerosis,” Current Opin. Neurol., 15, No. 3, 233-237 (2002). 6. J. Antel and D. Arnold, “Multiply sclerosis,” in: Neuroglia, Oxford Univ. Publ., New York (2005). 7. S. Sawcer, P. N. Goodfellow, and A. Compston, “The genetic analysis of multiple sclerosis,” Trends Gen., 13, No. 6, 234- 239 (1997). 8. C. C. C. Bernard and N. K. de Rosbo, “Multiple sclerosis: an autoimmune disease of multifactorial etiology,” Current Opin. Immunol., 4, No. 6, 760-765 (1992). 9. А. П. Хохлов, Ю. Н. Савченко, “Миелин и молекулярные основы процесса демиелинизации”, Журн. невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 90, № 8, 104-109 (1990). 10. B. Kornek, M. K. Storch, R. Weissert, et al., “Multiple sclerosis and chronic autoimmune encephalomyelitis: a comparative quantitative study of axonal injury in active, inactive, and remyelinated lesions,” Am. J. Pathol., 157, No. 1, 267-276 (2000). 11. B. C Kieseier, M. K. Storch, J. J. Archelos, et al., “Effector pathways in immune mediated central nervous system demyelination,” Current Opin. Neurol., 12, No. 3, 323-336 (1999). 12. B.-G. Xiao and H. Link, “Antigen-specific T cells in autoimmune diseases with a focus on multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis,” Cell. Mol. Life Sci., 56, Nos. 1/2, 5-21 (1999). 13. B. C. Kieseier, T. Seifert, G. Giovannoni, et al., “Matrix metalloproteinases in inflammatory demyelination: targets for treatment,” Neurology, 53, No. 1, 20-25 (1999). 14. B. P. Morgan, P. Gasque, S. Singhrao, et al., “The role of complement in disorders of the nervous system,” Immunopharmacology, 38, Nos. 1/2, 43-50 (1997). 15. E. N. Benveniste, “Role of macrophages/microglia in multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis,” J. Mol. Med., 75, No. 3, 165-173 (1997). 16. A. Chan, W. W. Tourtellotte, R. Rudick, et al., “Phagocytosis of apoptotic inflammatory cells by microglia and modulation by different cytokines: mechanism for removal of apoptotic cells in the inflamed nervous system,” Glia, 33, No. 1, 87-95 (2001). 17. Y. Dong and E. N. Benveniste, “Immune function of astrocytes,” Glia, 36, No. 2, 180-190 (2001). 18. И. А. Завалишин, М. Н. Захарова, Л. Ш. Аскарова и др., “Современные тенденции в изучении патогенеза демиелинизирующих заболеваний”, Журн. невропатологии и психиатрии им. C. C. Корсакова, 97, № 5, 64-67 (1997). 19. M. E. Hatten, R. K. H. Liem, M. L. Shelanski, et al., “Astroglia in CNS injury,” Glia, 4, No. 2, 233-243 (1991). 20. U. Slobodov, F. Reichert, R. Mirski, et al., “Distinct inflammatory stimuli induce different patterns of myelin phagocytosis and degradation in recruited macrophages,” Exp. Neurol., 167, No. 2, 401-409 (2001). 21. M. E. Smith, “Phagocytosis of myelin in demyelinative disease: a review,” Neurochem. Res., 24, No. 2, 261-268 (1999). 22. T. A. Springer, “Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm,” Cell, 76, No. 2, 301-314 (1994). 23. B. Cannella and C. S. Raine, “The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions,” Ann. Neurol., 37, No. 4, 424-435 (1995). МЕХАНИЗМЫ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5436 24. S. J. Lee and E. N. Benveniste, “Adhesion molecule expression and regulation on cells of the central nervous,” J. Neuroimmunol., 98, No. 2, 77-88 (1999). 25. A. Svenningsson, G. K. Hansson, O. Andersen, et al., “Adhesion molecule expression on cerebrospinal fluid T lymphocytes: evidence for common recruitment mechanisms in multiple sclerosis, aseptic meningitis, and normal controls,” Ann. Neurol., 34, No. 2, 155-161 (1993). 26. R. A. Sobel, M. E. Mitchell, and G. Fondren, “Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in cellular immune reactions in the human central nervous system,” Am. J. Pathol., 136, No. 6, 1309-1316 (1990). 27. C. F. Brosnan, B. Cannella, L. Batistini, et al., “Cytokine localization in multiple sclerosis lesions: correlation with adhesion molecule expression and reactive nitrogen species,” Neurology, 45, Suppl. 6, S16-S21 (1995). 28. J. J. Archelos and H. P. Hartung, “The role of adhesion molecules in multiple sclerosis: biology, pathogenesis and therapeutic implications,” Mol. Med. Today, 3, No. 7, 310- 321(1997). 29. N. K. Damle, K. Klussman, G. Leytze, et al., “Costimulation of T lymphocytes with integrin ligands intercellular adhesion molecule-1 or vascular cell adhesion molecule-1 induces functional expression of CTLA-4, a second receptor for B7,” J. Immunol., 152, No. 6, 2686-2697 (1994). 30. H. P. Hartung, J. J. Archelos, J. Zielasek, et al., “Circulating adhesion molecules and inflammatory mediators in demyelination: a review,” Neurology, 45, Suppl. 6, S22-S32 (1995). 31. H. P. Hartung, K. Reiners, J. J. Archelos, et al., “Circulating adhesion molecules and tumor necrosis factor receptor in multiple sclerosis: correlation with magnetic resonance imaging,” Ann. Neurol., 38, No. 2, 186-193 (1995). 32. B. T. Fife, G. B. Huffnagel, W. A. Kuziel, et al., “Chemokine receptor 2 is critical for induction of experimental autoimmune encephalomyelitis,” J. Exp. Med., 192, No. 6, 899-905 (2000). 33. R. Gold, H.-P. Hartung, and K. V. Toyka, “Animal models for autoimmune demyelinating disorders of the nervous system,” Mol. Med. Today, 6, No. 2, 88-91 (2000). 34. T. L. Sorensen, M. Tani, J. Jensen, et al., “Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients,” J. Clin. Invest., 103, No. 6, 807-815 (1999). 35. J. Hvas, C. McLean, J. Justesen, et al., “Perivascular T cells express the pro-inflammatory chemokine RANTES mRNA in multiple sclerosis lesions,” Scand. J. Immunol., 46, No. 2, 195-203 (1997). 36. C. McManus, J. W. Berman, F. M. Brett, et al., “MCP-1, MCP-2 and MCP-3 expression in multiple sclerosis lesions: an immunohistochemical and in situ hybridization study,” J. Neuroimmunol., 86, No. 1, 20-29 (1998). 37. P. Van Der Voorn, J. Tekstra, R. H. Beelen, et al., “Expression of MCP-1 by reactive astrocytes in demyelinating multiple sclerosis lesions,” Am. J. Pathol., 154, No. 1, 45-51 (1999). 38. A. D. Luster, “Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation,” New Engl. J. Med., 338, No. 7, 436- 445 (1998). 39. S. G. Ward, K. Bacon, and J. Westwick, “Chemokines and T lymphocytes: more than an attraction,” Immunity, 9, No. 1, 1- 11 (1998). 40. L. Izikson, R. S. Klein, I. F. Charo, et al., ”Resistance to experimental autoimmune encephalomyelitis in mice lacking the CCchemokine receptor (CCR)2,” J. Exp. Med., 192, No. 7, 1075-1080 (2000). 41. D. C. Anthony, K. M. Miller, S. Fearn, et al., “Matrix metalloproteinase expression in an experimentally-induced DTH model of multiple sclerosis in the rat CNS,” J. Neuroimmunol., 87, Nos. 1/2, 62-72 (1998). 42. R. A. Black, C. T. Rauch, C. J. Kozlosky, et al., “A metalloproteinase disintegrin that releases tumor-necrosis factor-alpha from cells,” Nature, 385, No. 6618, 729-733 (1997). 43. E. Ambrosini and F. Aloisi, “Chemokines and glial cells: a complex network in the central nervous system,” Neurochem. Res., 29, No. 5, 1017-1038 (2004). 44. J. E. Merrill and E. N. Benveniste, “Cytokines in inflammatory brain lesions: helpful and harmful,” Trends Neurosci., 19, No. 8, 331-338 (1996). 45. R. Brett and M. G. Rumsby, “Evidence of free radical damage in the central nervous system of guinea-pigs at the prolonged acute and early relapse stages of chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis,” Neurochem. Int., 23, No. 1, 35-44 (1993). 46. B Mitrovic, L. J. Ignarro, H. V. Vinters, et al., “Nitric oxide induces necrotic but not apoptotic cell death in oligodendrocytes,” Neuroscience, 65, No. 2, 531-539 (1995). 47. Т. А. Пивнева, Е. В. Колотушкина, Н. А. Мельник, “Механизмы процесса демиелинизации и его моделирование”, Нейрофизиология/Neurophysiology, 31, № 6, 497-509 (1999). 48. G. A. Roth, V. Spada, K. Hamill, et al., “Insulin-like growth factor I increases myelination and inhibits demyelination in cultured organotypic nerve tissue,” Brain Res. Dev. Brain Res., 88, No. 1, 102-108 (1995). 49. Г. Г. Скибо, Л. М. Коваль, Структурные закономерности развития нейронов в условиях культивирования, Наук. думка, Киев (1992). 50. N. J. Abbott, “Astrocyte-endothelial interactions and blood- brain barrier permeability,” J. Anat., 200, No. 6, 629-638 (2002). 51. В. П. Божкова, П. Д. Брежестовский, В. П. Буравлев и др., Руководство по культивированию нервной ткани: Методы, Tехника, Проблемы, Наука, Москва (1988). 52. L. M. Notterpek and L. H. Rome, “Functional evidence for the role of axolemma in CNS myelination,” Neuron, 13, No. 2, 473-485 (1994). 53. B. D. Trapp, H. D. Webster, D. Johnson, et al., “Myelin formation in rotation-mediated aggregating cell cultures: immunocytochemical, electron microscopic, and biochemical observations,” J. Neurosci., 2, No. 7, 986-993 (1982). 54. L. Hertz, L. Peng, and J. C. Lai, “Functional studies in cultured astrocytes,” Methods, 16, No. 3, 293-310 (1998). 55. R. C. Melcangi, M. Ballabio, M. Magnaghi, et al., “Metabolism of steroids in pure cultures of neurons and glial cells: role of intracellular signalling,” J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 53, Nos. 1/6, 331-336 (1995). 56. D. D. Murphy and S. B. Andrews, “Culture models for the study of estradiol-induced synaptic plasticity,” J. Neurocytol., 29, Nos. 5/6, 411-417 (2000). 57. S. Raval-Fernandez and L. H. Rome, “Role of axonal components during myelination,” Microsc. Res. Tech., 41, No. 5, 379-392 (1998). 58. N. Ben-Ari, V. Tseeb, D. Raggozzino, et al., “Gamma- Т. А. ПИВНЕВА НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2009.—T. 41, № 5 437 Aminobutyric acid (GABA): a fast excitatory transmitter which may regulate the development of hippocampal neurones in early postnatal life,” Prog. Brain Res., 102, 261-273 (1994). 59. E. Zapryanova, O. S. Sotnikov, S. S. Sergeeva, et al., “Axon reactions precede demyelination in experimental models of multiple sclerosis,” Neurosci. Behav. Physiol., 34, No. 4, 337- 342 (2004). 60. A. M. Baker, M. C. Grekova, and J. R. Richert, “EAE susceptibility in FVB mice,” J. Neurosci. Res., 61, No. 2, 140- 145 (2000). 61. A. Ben-Nun, I. Mendel, and N. Kerlero de Rosbo, “Immunomodulation of murine experimental autoimmune encephalomyelitis by pertussis toxin: the protective activity, but not the disease-enhancing activity, can be attributed to the nontoxic B-oligomer,” Proc. Ass. Am. Physicians., 109, No. 2, 120-125 (1997). 62. I. Mendel, N. Kerlero de Rosbo, and A. Ben-Nun, “The autoimmune reactivity to myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) in multiple sclerosis is potentially pathogenic: effect of copolymer 1 on MOG-induced disease,” J. Neurol., 243, Suppl. 1, S14-S22 (1996). 63. Ю. М. Жаботинский, В. И. Иоффе, Экспериментальные аллергические демиелинизирующие заболевания нервной системы, Медицина, Ленинград (1975). 64. E. Gunther, H. Odenthal, and W. Wechsler, “Association between susceptibility to experimental allergic encephalomyelitis and the major histocompatibility system in congenic rat strains,” Clin. Exp. Immunol., 32, No. 3, 429-434 (1978). 65. M. K. Storch, A. Sterferl, U. Brehm, et al., “Autoimmunity to myelin oligodendrocyte glycoprotein in rats mimics the spectrum of multiple sclerosis pathology,” Brain Pathol., 8, No. 4, 681-694 (1998). 66. R. Gold, H.-P. Hartung, and H. Lassmann, “T-cell apoptosis in autoimmune diseases: termination of inflammation in the nervous system and other sites with specialized immune- defense mechanisms,” Trends Neurosci., 20, No. 9, 399-404 (1997). 67. P. Hjelmstrom, A. E. Juedes, J. Fjell, et al., “B-cell-deficient mice develop experimental allergic encephalomyelitis with demyelination after myelin oligodendrocyte glycoprotein sensitization,” J. Immunol., 161, No. 9, 4480-4483 (1998). 68. H. Lassmann, “Models of multiple sclerosis: new insights into pathophysiology and repair,” Current Opin. Neurol., 21, No. 3, 242-247 (2008). 69. G. L. Boccaccio and L. Steinman, “Multiple sclerosis: from a myelin point of view,” J. Neurosci. Res., 45, No. 6, 647-654 (1996). 70. B. Kalman and F. D. Lublin, “Cytokine therapy,” in: Immunotherapy in Neuroimmunologic Diseases, Martin Dunitz, London (1998). 71. R. M. Ransohoff, “Chemokines in neurological disease models: correlation between chemokine expression patterns and inflammatory pathology,” J. Leukoc. Biol., 62, No. 5, 645-652 (1997). 72. M. Ding, M. Zhang, J. L. Wong, et al., “Antisense knockdown of inducible nitric oxide synthase inhibits induction of experimental autoimmune encephalomyelitis in SJL/J mice,” J. Immunol., 160, No. 6, 2560-2564 (1998). 73. M. P. Pender, “Demyelination and neurological signs in experimental allergic encephalomyelitis,” J. Neuroimmunol., 15, No. 1, 11-24 (1987). 74. K. W. Selmaj and C. S. Raine, “Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro,” Ann. Neurol., 23, No. 4, 339-346 (1988). 75. J. Bauer, I. Huitinga, W. Zhao, et al., “The role of macrophages, perivascular cells, and microglial cells in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis,” Glia, 15, No. 4, 437-446 (1995). 76. M. Mayer-Proschel, M. S. Rao, and M. Noble, “Progenitor cells of the central nerve system: a boon for clinical neuroscience,” J. NIH Res., 9, 31-36 (1997). 77. J. A. Kawszak, M. M. Mathisen, J. A. Drazba, et al., “Digitized image analysis reveals diffuse abnormalities in normal- appearing white matter during acute experimental autoimmune encephalomyelitis,” J. Neurosci. Res., 54, No. 3, 364-372 (1998). 78. Y. Matsumoto, K. Ohmori, and M. Fujiwara, “Microglial and astroglial reactions to inflammatory lesions of experimental autoimmune encephalomyelitis in the rat central nervous system,” J. Neuroimmunol., 37, Nos. 1/2, 23-33 (1992). 79. X. Liu, D-L. Yao, C. A. Bondy, et al., “Insulin-like growth factor I treatment reduces clinical deficits and lesion severity in acute demyelinating experimental autoimmune encephalomyelitis,” Mult. Scler., 1, No. 1, 2-9 (1995). 80. C. Fressinaud and J. M. Vallat, “Basic fibroblast growth factor improves recovery after chemically induced breakdown of myelin-like membranes in pure oligodendrocyte cultures,” J. Neurosci. Res., 38, No. 2, 202-213(1994). МЕХАНИЗМЫ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ

Механизмы демиелинизации при рассеянном склерозе

Institution

Ähnliche Einträge