Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА

В исследованиях на суперфузируемых срезах гиппокампа и теменной коры крыс установлено, что аппликация на срезы 50 мкМ N-метил-D-аспартата (НМДА) в присутствии 10 мкМ глицина в течение 15 мин оказывает существенное повреждающее действие на нейроны данных структур. Это проявлялось в виде более чем дву...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2010
Автори:	Евдокимов, Д.В., Абрамец, И.И., Талалаенко, А.Н.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2010
Назва видання:	Нейрофизиология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68324
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА / Д.В. Евдокимов, И.И. Абрамец, А.Н. Талалаенко // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 1. — С. 20-27. — Бібліогр.: 40 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-68324
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-683242019-05-25T21:51:54Z Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА Евдокимов, Д.В. Абрамец, И.И. Талалаенко, А.Н. В исследованиях на суперфузируемых срезах гиппокампа и теменной коры крыс установлено, что аппликация на срезы 50 мкМ N-метил-D-аспартата (НМДА) в присутствии 10 мкМ глицина в течение 15 мин оказывает существенное повреждающее действие на нейроны данных структур. Это проявлялось в виде более чем двукратного снижения синаптической реактивности пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа и II/III слоев теменной коры, регистрируемого через 1 ч после прекращения действия НМДА. Эксайтотоксическое действие НМДА предотвращалось в условиях аппликации конкурентного (D-2-амино-5-фосфоновалериановая кислота, 50 мкМ) и неконкурентного (кетамин, 100 мкМ) блокаторов НМДА-рецепторов. Блокатор глицинсвязывающих сайтов НМДА-рецепторов (соединение ТСВ 24.15) в концентрации 10 мкМ ослаблял вызываемое НМДА повреждение нейронов. Конкурентный блокатор глутаматных АМРА-рецепторов 6,7-динитрохиоксалин-2,3-дион (DNQX, 10 мкМ) и местный анестетик лидокаина гидрохлорид (50 мкМ) не влияли на эксайтотоксическое действие НМДА. Блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа верапамил (20 мкМ) обусловливал тенденцию к усилению эксайтотоксического действия НМДА. Ингибитор тирозиновых протеинфосфатаз натрия ортованадат, вводимый крысам внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг за 6 ч до электрофизиологического эксперимента, уменьшал повреждающее действие НМДА. Обработка срезов мозга в течение 2 ч ингибитором тирозинкиназ генистеином (1 мкМ) ослабляла нейропротективный эффект натрия ортованадата. Хроническое введение крысам в течение 14 дней антидепрессантов, относящихся к разным функциональным классам, – имипрамина, флуоксетина и пиразидола – в ежедневных дозах 20 мг/кг уменьшало эксайтотоксическое действие НМДА подобно блокаторам НМДА-рецепторов. Нейропротективные эффекты антидепрессантов ослаблялись под действием генистеина. Сделано заключение, что нейропротективная активность антидепрессантов в условиях эксайтотоксического действия НМДА в основном обусловлена повышением активности тирозинкиназ в цитоплазме и/или ядре нейронов. У дослідженнях на суперфузованих зрізах гіпокампа і тім’яної кори щурів установлено, що внаслідок дії на зрізи 50 мкМ N-метил-D-аспартату (НМДА) у присутності 10 мкМ гліцину протягом 15 хв відбувалось ушкодження зрізів. Це проявлялось у вигляді більш ніж дворазового зниження синаптичної реактивності пірамідних нейронів ділянки СА1 і ІІ/ІІІ шарів тім’яної кори, що реєструвалося через 1 год після припинення дії НМДА. Ексайтотоксична дія НМДА відверталася в умовах аплікацій конкурентного (D-2-аміно5-фосфоновалеріанова кислота, 50 мкМ) і неконкурентного (кетамін, 100 мкМ) блокаторів НМДА-рецепторів. Блокатор гліцинзв’язуючого сайту НМДА рецепторів (сполука ТСВ 24.15) у концентрації 10 мкМ послаблював викликане НМДА ушкодження нейронів. Конкурентний блокатор глутаматних АМРА-рецепторів 6,7-динітрохіноксалін-2,3-діон (DNQX, 10 мкМ) і місцевий анестетик лідокаїну гідрохлорид (50 мкМ) не впливали на ексайтотоксичну дію НМДА. Блокатор потенціалзалежних кальцієвих каналів L-типу верапаміл (20 мкМ) зумовлював тенденцію до посилення ексайтотоксичної дії НМДА. Інгібітор тирозинових протеїнфосфатаз натрію ортованадат, внутрішньоочеревинно уведений щурам у дозі 15 мг/кг за 6 год до електрофізіологічного експерименту, зменшував ушкоджуючу дію НМДА. Обробка зрізів мозку протягом 2 год інгібітором тирозинкіназ геністеїном (1 мкМ) послаблювала нейропротективний ефект натрію ортованадату. Хронічне введення щурам протягом 14 днів антидепресантів, що відносяться до різних функціональних класів, – іміпраміну, флуоксетину та піразидолу – в щоденних дозах 20 мг/кг зменшувало ексайтотоксичну дію НМДА на зрізи мозку подібно до блокаторів НМДА-рецепторів. Нейропротективні ефекти антидепресантів послаблювалися під дією геністеїну. Зроблено висновок, що нейропротективна активність антидепресантів в умовах ексайтотоксичної дії НМДА в основному зумовлена підвищенням активності тирозинкіназ у цитоплазмі та/або ядрі нейронів. In in vitro studies on superfused slices obtained from the rat hippocampus and cortex, we found that 50 μM N-methyl-D-aspartate (NMDA) applied to the slices in the presence of 10 μM glycine for 15 min exerts a significant damaging action to neurons of these structures. One hour after termination of the action of NMDA, this was manifested in more than a twofold decrease in the synaptic reactivity of pyramidal neurons of the hippocampal СА1 area and layers II/III of the cerebral cortex. The excitotoxic effect of NMDA was prevented by application of competitive (D-2-amino-5-phosphonovaleric acid, 50 μM) and noncompetitive (ketamine, 100 μM) blockers of NMDA receptors. A blocker of glycine-binding sites of NMDA receptors (compound ТСВ 24.15, 10 μM) weakened NMDA-induced damage to the neurons. A competitive blocker of glutamate АМРА receptors, 6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione (DNQX, 10 μM), and a local anesthetic, lidocaine hydrochloride (50 μM), did not modify the excitotoxic effect of NMDA. A blocker of voltagedependent L-type calcium channels, verapamil (20 μM), demonstrated some trend to intensification of NMDA excitotoxic action. An inhibitor of tyrosine-protein phosphatases, sodium vanadate, when i.p. injected into rats in a dose of 15 mg/kg 6 h prior to the electrophysiological experiment, decreased the damaging action of NMDA. Two-hour-long treatment of cerebral slices with 1 μM genistein, an inhibitor of tyrosine kinases, weakened the neuroprotective effect of sodium vanadate. Chronic injections (14 days in daily doses of 20 mg/kg) of antidepressants belonging to different functional classes (imipramine, fluoxetine, and pyrazidol) into rats decreased (similarly to blockers of NMDA receptors) the excitotoxic action of NMDA receptors. Neuroprotective effects of antidepressants were weakened upon the action of genistein. We conclude that the neuroprotective activity of antidepressants under conditions of excitotoxic action of NMDA is mainly determined by an increase in the activity of tyrosine kinases in the cytoplasm and/or neuronal nucleus. 2010 Article Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА / Д.В. Евдокимов, И.И. Абрамец, А.Н. Талалаенко // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 1. — С. 20-27. — Бібліогр.: 40 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68324 591.51:612.52:615.537 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
description	В исследованиях на суперфузируемых срезах гиппокампа и теменной коры крыс установлено, что аппликация на срезы 50 мкМ N-метил-D-аспартата (НМДА) в присутствии 10 мкМ глицина в течение 15 мин оказывает существенное повреждающее действие на нейроны данных структур. Это проявлялось в виде более чем двукратного снижения синаптической реактивности пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа и II/III слоев теменной коры, регистрируемого через 1 ч после прекращения действия НМДА. Эксайтотоксическое действие НМДА предотвращалось в условиях аппликации конкурентного (D-2-амино-5-фосфоновалериановая кислота, 50 мкМ) и неконкурентного (кетамин, 100 мкМ) блокаторов НМДА-рецепторов. Блокатор глицинсвязывающих сайтов НМДА-рецепторов (соединение ТСВ 24.15) в концентрации 10 мкМ ослаблял вызываемое НМДА повреждение нейронов. Конкурентный блокатор глутаматных АМРА-рецепторов 6,7-динитрохиоксалин-2,3-дион (DNQX, 10 мкМ) и местный анестетик лидокаина гидрохлорид (50 мкМ) не влияли на эксайтотоксическое действие НМДА. Блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа верапамил (20 мкМ) обусловливал тенденцию к усилению эксайтотоксического действия НМДА. Ингибитор тирозиновых протеинфосфатаз натрия ортованадат, вводимый крысам внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг за 6 ч до электрофизиологического эксперимента, уменьшал повреждающее действие НМДА. Обработка срезов мозга в течение 2 ч ингибитором тирозинкиназ генистеином (1 мкМ) ослабляла нейропротективный эффект натрия ортованадата. Хроническое введение крысам в течение 14 дней антидепрессантов, относящихся к разным функциональным классам, – имипрамина, флуоксетина и пиразидола – в ежедневных дозах 20 мг/кг уменьшало эксайтотоксическое действие НМДА подобно блокаторам НМДА-рецепторов. Нейропротективные эффекты антидепрессантов ослаблялись под действием генистеина. Сделано заключение, что нейропротективная активность антидепрессантов в условиях эксайтотоксического действия НМДА в основном обусловлена повышением активности тирозинкиназ в цитоплазме и/или ядре нейронов.
format	Article
author	Евдокимов, Д.В. Абрамец, И.И. Талалаенко, А.Н.
spellingShingle	Евдокимов, Д.В. Абрамец, И.И. Талалаенко, А.Н. Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА Нейрофизиология
author_facet	Евдокимов, Д.В. Абрамец, И.И. Талалаенко, А.Н.
author_sort	Евдокимов, Д.В.
title	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА
title_short	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА
title_full	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА
title_fullStr	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА
title_full_unstemmed	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА
title_sort	влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием нмда
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2010
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68324
citation_txt	Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА / Д.В. Евдокимов, И.И. Абрамец, А.Н. Талалаенко // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 1. — С. 20-27. — Бібліогр.: 40 назв. — рос.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT evdokimovdv vliâniehroničeskogovvedeniâantidepressantovnapovreždenienejronovgippokampaikorykrysyvyzyvaemoedejstviemnmda AT abramecii vliâniehroničeskogovvedeniâantidepressantovnapovreždenienejronovgippokampaikorykrysyvyzyvaemoedejstviemnmda AT talalaenkoan vliâniehroničeskogovvedeniâantidepressantovnapovreždenienejronovgippokampaikorykrysyvyzyvaemoedejstviemnmda
first_indexed	2025-07-05T18:09:19Z
last_indexed	2025-07-05T18:09:19Z
_version_	1836831431550042112
fulltext	НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 120 УДК 591.51:612.52:615.537 Д. В. ЕВДОКИМОВ1, И. И. АБРАМЕЦ1, А. Н. ТАЛАЛАЕНКО1 ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ ГИППОКАМПА И КОРЫ КРЫСЫ, ВЫЗЫВАЕМОЕ ДЕЙСТВИЕМ НМДА Поступила 05.12.09 В исследованиях на суперфузируемых срезах гиппокампа и теменной коры крыс уста- новлено, что аппликация на срезы 50 мкМ N-метил-D-аспартата (НМДА) в присутствии 10 мкМ глицина в течение 15 мин оказывает существенное повреждающее действие на нейроны данных структур. Это проявлялось в виде более чем двукратного снижения синаптической реактивности пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа и II/III слоев теменной коры, регистрируемого через 1 ч после прекращения действия НМДА. Эксайтотоксическое действие НМДА предотвращалось в условиях аппликации конку- рентного (D-2-амино-5-фосфоновалериановая кислота, 50 мкМ) и неконкурентного (кет- амин, 100 мкМ) блокаторов НМДА-рецепторов. Блокатор глицинсвязывающих сайтов НМДА-рецепторов (соединение ТСВ 24.15) в концентрации 10 мкМ ослаблял вызывае- мое НМДА повреждение нейронов. Конкурентный блокатор глутаматных АМРА-рецеп- торов 6,7-динитрохиоксалин-2,3-дион (DNQX, 10 мкМ) и местный анестетик лидокаи- на гидрохлорид (50 мкМ) не влияли на эксайтотоксическое действие НМДА. Блокатор потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа верапамил (20 мкМ) обусловливал тенденцию к усилению эксайтотоксического действия НМДА. Ингибитор тирозино- вых протеинфосфатаз натрия ортованадат, вводимый крысам внутрибрюшинно в дозе 15 мг/кг за 6 ч до электрофизиологического эксперимента, уменьшал повреждающее дей- ствие НМДА. Обработка срезов мозга в течение 2 ч ингибитором тирозинкиназ генисте- ином (1 мкМ) ослабляла нейропротективный эффект натрия ортованадата. Хроническое введение крысам в течение 14 дней антидепрессантов, относящихся к разным функци- ональным классам, – имипрамина, флуоксетина и пиразидола – в ежедневных дозах 20 мг/кг уменьшало эксайтотоксическое действие НМДА подобно блокаторам НМДА- рецепторов. Нейропротективные эффекты антидепрессантов ослаблялись под действи- ем генистеина. Сделано заключение, что нейропротективная активность антидепрес- сантов в условиях эксайтотоксического действия НМДА в основном обусловлена повы- шением активности тирозинкиназ в цитоплазме и/или ядре нейронов. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиппокамп, теменная кора, синаптическая передача, НМДА, эксайтотоксическое действие, имипрамин, флуоксетин, пиразидол, нейропротек- тивное действие. 1 Донецкий национальный медицинский университет МЗ Украины (Украина). Эл. почта: far6@yandex.ru (И. И. Абрамец). ВВЕДЕНИЕ Депрессия и другие болезни настроения сопро- вождаются нейроатрофическими повреждениями в ряде структур головного мозга, в частности в раз- личных участках фронтальной коры, гиппокампе, стриатуме [1–4]. Часть исследователей считают, что в основе этих нейроатрофических процессов лежат нарушение функций гипоталамо-гипофизар- но-надпочечниковой системы и аномальное повы- шение уровня глюкокортикоидов в плазме крови и ткани мозга. Другая же группа исследователей свя- зывают указанные нейроатрофические процессы в мозгу с избыточной активацией нейронных глу- таматных рецепторов, т. е. с эксайтотоксическими эффектами [5]. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 1 21 Глутамат является основным возбуждающим ме- диатором в ЦНС. Медиаторные и модуляторные эффекты глутамата опосредованы активацией ряда ионотропных и метаботропных глутаматных рецеп- торов. К первой группе относят АМРА-, НМДА- и каинатные рецепторы; вторая группа включает в себя три подгруппы, охватывающие метаботроп- ные глутаматные рецепторы семи типов. Среди глутаматных рецепторов важнейшую роль играют ионотропные НМДА-рецепторы. С их функциони- рованием связаны многие физиологические про- цессы – межнейронная передача возбуждения, раз- витие и выживание нейронов, различные формы синаптической пластичности. Нарушения нормаль- ной функции этих рецепторов являются важными или даже решающими факторами, обусловливаю- щими развитие таких патологических феноменов, как эпилептические судороги, травматические, гип- оксические и ишемические повреждения нейро- нов, эксайтотоксические некроз и апоптоз нейро- нов [6–8]. Эксайтотоксическое действие глутамата и его парциального агониста НМДА, приводящее к по- вреждению нейронов, связывают с аномальным повышением внутриклеточной концентрации Са2+, поскольку для ионных каналов глутаматных рецеп- торов НМДА-типа характерна относительно высо- кая кальциевая проводимость [6]. В исследовани- ях на срезах гиппокампа крыс было установлено, что пятиминутная аппликация НМДА вызывает двухфазное повышение внутринейронной концен- трации Са2+, причем неконкурентный блокатор НМДА-рецепторов МК-801 устраняет ранний ком- понент кальциевого транзиента, а поздний компо- нент указанного эффекта ослабляется блокаторами потенциалзависимых натриевых каналов и ингиби- тором натрий-кальциевого обменника митохондрий [9]. Следовательно, связанное с активацией глута- матных НМДА-рецепторов повышение внутриней- ронной концентрации Са2+ обусловлено током этих ионов через ионные каналы НМДА-рецепторов, де- поляризацией мембран нейронов, повышением на- триевой проводимости и высвобождением Са2+ из митохондрий. Эксайтотоксическое действие глутамата и аго- нистов глутаматных рецепторов модулируется ней- ротрофинами, факторами роста, эйкозаноидами. В последнее время появились данные, согласно кото- рым такие биогенные амины, как норадреналин и серотонин, обладают нейропротективным действи- ем, повишая выживаемость нейронов в неблаго- приятных условиях [10, 11]. Поскольку ряд антиде- прессантов при хроническом введении вызывают четырех–шестикратное повышение уровня нор- адреналина и серотонина в кортикальных и подкор- ковых структурах головного мозга [12, 13], можно ожидать, что такие фармакологические агенты бу- дут проявлять нейропротективные эффекты в усло- виях НМДА-индуцированной эксайтотоксичности. В настоящем исследовании мы выясняли, ка- кие влияния на вызываемое воздействием НМДА повреждение пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа и II/III слоев теменной коры крыс бу- дет оказывать хроническое введение антидепрес- сантов, относящихся к разным функциональным классам. Тестировались эффекты имипрамина (не- селективного блокатора обратного захвата нор- адреналина и серотонина), флуоксетина (селек- тивного блокатора обратного захвата серотонина) и пиразидола (селективного ингибитора моноамин- оксидазы (МАО) типа А). МЕТОДИКА Эксперименты проводились на суперфузируемых срезах гиппокампа и теменной коры крыс. Дета- ли методики были подробно изложены ранее [14]. Коротко, декапитацию крыс осуществляли под кет- аминовым наркозом (50 мг/кг, внутрибрюшинно). Из черепа извлекали мозг и охлаждали его; из со- ответствующих участков мозга с помощью вибра- тома готовили срезы гиппокампа и теменной коры толщиной 450 мкм. Манипуляции производили в ванночке, заполненной охлажденным раствором для препарирования, в котором большая часть Na+ была заменена сахарозой, а концентрация Са2+ сни- жена до 0.1 мМ. Затем срезы переносили в инкуба- ционную камеру, где их суперфузировали раство- ром Кребса следующего состава (в миллимолях на 1 л): NaCl – 124, NaHCO3 – 26, KCl – 3, KH2PO4 – 1.25, CaCl2 – 2, MgSO4 – 1, глюкоза – 10. Раствор Кребса в инкубационной камере постоянно аэри- ровали карбогеном; скорость протока раствора со- ставляла 2 мл/мин, температура 25 °С, рН раство- ра при насыщении карбогеном – 7.3. Через 90 мин первый срез переносили из инкубационной в рабо- чую камеру объемом 0.5 мл, где срез фиксировали и суперфузировали насыщенным карбогеном рас- твором Кребса со скоростью 2 мл/мин при темпера- туре, поддерживаемой на уровне 28 ± 0.5 °С. Популяционные ВПСП (пВПСП) пирамидных ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 122 нейронов области СА1 гиппокампа и II/III слоев те- менной коры отводили внеклеточно с помощью сте- клянных микроэлектродов, заполненных 2.0 М рас- твором NaCl, с сопротивлением кончика 1–3 МОм. Фокальные потенциалы усиливали по переменному току, оцифровывали с помощью десятиразрядного АЦП и в аналоговой и цифровой формах записы- вали на жестком диске персонального компьютера. Исследуемые пВПСП пирамидных нейронов вы- зывали путем раздражения через биполярный ни- хромовый электрод диаметром 100 мкм, имеющий сопротивление по постоянному току ~ 100 кОм. Раздражающий электрод размещали в радиальном слое области СА1 гиппокампа или в IV слое те- менной коры; через него подавали прямоугольные толчки тока длительностью 0.1 мс. Эффективность синаптической передачи оценивали по отношению амплитуды постсинаптического ответа (мВ) к ин- тенсивности пресинаптической стимуляции (В). Эксайтотоксическое действие НМДА («RBI», США) воспроизводили путем воздействия на сре- зы мозга данной аминокислоты в концентрации 50 мкМ в течение 15 мин в присутствии в растворе 10 мкМ глицина («Олайнафарм», Латвия). После определения синаптической реактивности пира- мидных нейронов в условиях контроля срезы мозга подвергали воздействию НМДА и затем отмывали их в инкубационной камере раствором Кребса; че- рез 1 ч после прекращения действия НМДА опре- деляли изменения синаптической реактивности. Для исследования нейрохимических механизмов эксайтотоксического действия НМДА и влияния на них хронического введения антидепрессантов использовали следующие вещества-анализаторы: неконкурентный блокатор НМДА-рецепторов кет- амин («Биолек», Украина), конкурентный блокатор НМДА-рецепторов D-2-амино-5-фосфоновалери- ановую кислоту (Д-АР5), конкурентный блокатор АМРА-рецепторов DNQX (оба вещества произ- водства «RBI», США), блокатор высокопороговых кальциевых каналов L-типа верапамил («LEK», Словения), местный анестетик лидокаина гидро- хлорид («Здоровье», Украина), ингибитор фосфо- протеинфосфатаз натрия ортованадат («Уралхим- реактив», РФ), ингибитор тирозинкиназ генистеин («RBI», США). Исследуемые антидепрессанты ими- прамин («EGIS», Венгрия), флуоксетин («Киевмед- препарат», Украина) и пиразидол (НИИ Химфарм, РФ) предварительно вводили экспериментальным животным внутрибрюшинно в ежедневных дозах 20 мг/кг в течение 14 дней. Срезы мозга для элек- трофизиологических исследований готовили через 24 ч после последнего введения антидепрессантов. Каждую серию исследований выполняли на че- тырех–шести срезах мозга, взятых от разных жи- вотных. Результаты исследований обрабатывали с использованием общепринятых методов вариаци- онной статистики, применяя лицензионный пакет прикладных программ «Medstat». Для каждой вы- борки определяли среднее, ошибку среднего и до- верительный интервал при Р = 0.05. Достоверность межгрупповых различий сравниваемых величин оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 15-минутное воздействие на срезы мозга 50 мкМ НМДА в присутствии 10 мкМ глицина оказывало повреждающее действие на пирамидные нейро- ны области СА1 гиппокампа и II/III слоев темен- ной коры. Этот эффект проявлялся как смещение вправо зависимостей амплитуды постсинаптиче- ского ответа от интенсивности стимуляции (рис. 1) и снижение синаптической реактивности нейро- нов (рис. 2, 2); он отчетливо регистрировался че- рез 1 ч после прекращения действия НМДА. На- блюдаемые нами изменения следует рассматривать как наиболее ранние проявления эксайтотоксиче- ского действия НМДА. Другими исследователями в более поздние сроки были обнаружены и другие признаки вызываемого НМДА повреждения нейро- нов – биохимические (повышение внеклеточного уровня лактатдегидрогеназы) и морфологические (окраска поврежденных нейронов пропидиума йо- дидом) [15, 16]. Пирамидные нейроны коры были заметно более уязвимы в отношении эксайтотоксического дей- ствия НМДА по сравнению с нейронами гиппокам- па. Воздействие НМДА в использованных экспе- риментальных условиях снижало синаптическую реактивность нейронов коры на 65, а нейронов гип- покампа – приблизительно на 50 % (рис. 2). Данные различия могут быть связаны с бóльшим количе- ством (плотностью) НМДА-рецепторов в постси- наптическом аппарате кортикальных нейронов. Последние по сравнению с пирамидными нейро- нами гиппокампа обладают бóльшим количеством возвратных аксонных коллатералей, а в синапсах, образованных этими коллатералями, постсинапти- ческие глутаматные рецепторы представлены пре- имущественно именно НМДА-рецепторами [17]. Д. В. ЕВДОКИМОВ, И. И. АБРАМЕЦ, А. Н. ТАЛАЛАЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 1 23 единицами или двух молекул коагониста глицина с NR1-субъединицами этого рецептора [18]. Данная ситуация делает понятным факт ослабления повреж- дения нейронов НМДА под действием блокатора глицинсвязывающего сайта НМДА-рецепторов со- единения ТСВ 24.15 [19]. Более низкая нейропротек- тивная активность соединения ТСВ 24.15 по срав- нению с таковой конкурентных и неконкурентных блокаторов НМДА-рецепторов (рис. 2, 5) обусловле- на тем, что воздействие НМДА на срезы гиппокампа и коры осуществлялось в присутствии 10 мкМ гли- цина (см. Методику). Последний в указанной кон- центрации ослабляет связывание соединения ТСВ 24.15 с NR1-субъединицами НМДА-рецепторов. Вызываемое активацией НМДА-рецепторов по- вышение внутриклеточной концентрации Са2+ ини- циирует некроз и апоптоз нейронов [20]. Повреж- Р и с. 1. Зависимость амплитуд популяционных ВПСП (пВПСП) пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа (А) и II/III слоев теменной коры (Б) крысы от интенсивности пресинаптической стимуляции в контроле (1) и в условиях аппликации 50 мкМ N-метил-D-аспартата через 1 ч после прекращения его действия (2). По оси абсцисс – интенсивность стимуляции, В; по оси ординат – амплитуда пВПСП, мВ. Р и с. 1. Залежність амплітуд популяційних ВПСП (пВПСП) пірамідних нейронів ділянки СА1 гіпокампа (А) та II/III шарів тім’яної кори (Б) щура від інтенсивності пресинаптичної стимуляції в контролі (1) та в умовах аплікації 50 мкМ N-метил- D-аспартату через 1 год після припинення його дії (2). Вызываемое воздействием НМДА поврежде- ние пирамидных нейронов коры и гиппокампа обу- словлено активацией синаптических и внеси- наптических глутаматных НМДА-рецепторов. Действительно, воздействие на срезы блокаторов НМДА-рецепторов – и конкурентного (Д-АР5, 50 мкМ), и неконкурентного (кетамин, 100 мкМ) – существенно ослабляло повреждающее действие НМДА (рис. 2, 3, 4). Открывание катионного канала нейронно- го НМДА-рецептора происходит в случаях связы- вания двух молекул глутамата НМДА с NR2-субъ- Р и с. 2. Изменения синаптической реактивности (мВ/В) пирамидных нейронов гиппокампа (А) и коры (Б) под действием N-метил-D-аспартата (НМДА) в отсутствие и в присутствии веществ-анализаторов. 1 – синаптическая реактивность в контроле, 2 – после воздействия НМДА, 3–10 – на фоне действия 50 мкМ Д-AP5 (3), 100 мкМ кетамина (4), 10 мкМ соединения ТСВ 24.15 (5), 10 мкМ DNQX (6), 50 мкМ лидокаина гидрохлорида (7), 20 мкМ верапамила (8), 15 мг/кг натрия ортованадата (9) и натрия ортованадата в присутствии 1 мкМ генистеина (10). Р и с. 2. Зміни синаптичної реактивності (мВ/В) пірамідних нейронів гіпокампа (А) та кори (Б) під дією N-метил-D-аспартату за відсутності і в присутності речовин-аналізаторів. АмВ Б 3 2 1 0 155 10 20 25 30 1 2 мВ 3 2 1 0 155 10 20 25 1 2 В В А Б 0.10 0.05 0 0.10 0.05 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 мВ/В ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 124 дающее эксайтотоксическое действие НМДА на нейроны связано с рядом факторов. Во-первых, в условиях роста внутринейронной концентрации Са2+ повышается активность кальцийзависимых протеаз кальпаинов [21]. Субстратами действия кальпаинов являются белки цитоскелета, в част- ности спектрин [22], один из белков постсинап- тического уплотнения PSD-95, который связывает С-терминальный домен НМДА-рецепторов [23], и некоторые изоформы протеинкиназы С [24]. Во- вторых, повышенный внутринейронный уровень Са2+ способствует активации нейронной синтета- зы оксида азота (NOS) и повышению уровней NО и пероксинитрильных радикалов, которые поврежда- ют мембраны нервных клеток [25]. В-третьих, глу- тамат и/или НМДА блокируют транспортную си- стему цистин/глутаматного обмена х– с, в результате чего падает уровень глутатиона и усиливаются ре- акции перекисного окисления липидов [26]. Вызываемое воздействием НМДА на срезы мозга повреждение нейронов гиппокампа и коры не свя- зано с деполяризацией этих нейронов и активацией глутаматных АМРА-рецепторов и потенциалзави- симых натриевых каналов, поскольку конкурент- ный блокатор АМРА-рецепторов DNQX (10 мкМ) и местный анестетик лидокаина гидрохлорид (50 мкМ) не препятствовали вызываемому НМДА сни- жению синаптической реактивности (рис. 2, 6, 7). В условиях воздействия НМДА на нейроны мо- жет наблюдаться активация потенциалзависимых кальциевых каналов [27]. В связи с этим представ- ляется вполне возможным, что вызываемое НМДА повышение внутринейронной концентрации Са2+ частично связано с повышением проводимости та- ких кальциевых каналов. Однако воздействие на срезы гиппокампа и коры 20 мкМ блокатора каль- циевых каналов L-типа верапамила не предотвра- щало угнетения синаптической реактивности, вы- зываемого воздействием НМДА (рис. 2, 8). Более того, в таких условиях проявлялась тенденция к усилению повреждающего действия НМДА. Это согласуется с результатами других исследователей, установивших, что блокаторы потенциалзависи- мых кальциевых каналов L-типа усиливают эксай- тотоксическое повреждение культивируемых ней- ронов гиппокампа [28]. По данным цитируемых исследователей, ионы кальция, поступающие в ци- топлазму нейронов через ионные каналы НМДА- рецепторов, которые содержат в себе NR2А-субъ- единицы и имеют синаптическую локализацию, а также через кальциевые каналы L-типа, оказывают нейропротективное действие. С другой стороны, активация НМДА-рецепторов, содержащих в себе NR2В-субъединицы и имеющих преимуществен- но внесинаптическую локализацию, приводит к эк- сайтотоксическому повреждению нейронов. Ней- ропротективное действие Са2+, поступающих в цитоплазму нейронов через ионные каналы НМДА- рецепторов и кальциевые каналы L-типа, обуслов- лено активацией цАМФ-элементсвязывающего белка (CREB), который усиливает экспрессию ней- ротрофинов и повышает активность нейронных ти- розинкиназ [29]. Для повышения тирозинкиназной активности в нейронах гиппокампа и коры мы воспользовались ингибитором тирозиновых протеинфосфатаз на- трия ортованадатом. Предварительное введение этого ингибитора экспериментальным животным в дозе 15 мг/кг за 6 ч до электрофизиологических Р и с. 3. Влияние хронического введения тестируемых антидепрессантов на вызываемое N-метил-D-аспартатом угнетение синаптической реактивности пирамидных нейронов гиппокампа (А) и коры (Б). 1, 2 – то же, что и на рис. 2; 3–5 – синаптическая реактивность после хронического введения имипрамина (3), флуоксетина (4) и пиразидола (5); 6–8 – эффекты антидепрессантов при воздействии на срезы мозга генистеина. Остальные обозначения те же, что и на рис. 2. Р и с. 3. Вплив хронічного введення тестованих антидепресантів на викликане N-метил-D-аспартатом пригнічення синаптичної реактивності пірамідних нейронів гіпокампа (А) та кори (Б). А Б 0.10 0.05 0 0.10 0.05 0 1 2 3 4 5 6 7 8 мВ/В Д. В. ЕВДОКИМОВ, И. И. АБРАМЕЦ, А. Н. ТАЛАЛАЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 1 25 исследований ослабляло эксайтотоксическое дей- ствие НМДА (рис. 2, 9). В то же время нейропро- тективный эффект натрия ортованадата ослаблялся в условиях двухчасового воздействия на срезы ин- гибитора тирозинкиназ генистеина (1 мкМ) перед аппликацией НМДА (10). Следовательно, не толь- ко конкурентное и неконкурентное блокирование НМДА-рецепторов или блокирование глицинсвя- зывающих сайтов этих рецепторов, но и повыше- ние тирозинкиназной активности в нейронах также обусловливает эффект нейропротекции. Клинически активные антидепрессанты, относя- щиеся к разным функциональным классам, – ими- прамин, флуоксетин и пиразидол – в условиях их хронического введения обнаруживали, подобно конкурентным и неконкурентным блокаторам ней- ронных НМДА-рецепторов, достаточно отчетливую нейропротективную активность, что проявлялось в заметном ослаблении угнетения синаптической ре- активности, вызываемого воздействием НМДА на срезы мозга (рис. 3, 3–5). В то же время эти анти- депрессанты в условиях однократного их введения крысам не влияли на угнетение синаптической ре- активности нейронов гиппокампа и коры (не иллю- стрировано). Ослабление антидепрессантами эксайтотоксиче- ского действия НМДА может быть следствием не- конкурентного блокирования НМДА-рецепторов и/или М-холиноблокирующей активности данных агентов. Действительно, для трициклических анти- депрессантов, к числу которых относится имипра- мин, присущи оба указанных вида активности, т. е. данный антидепрессант блокирует катионные ка- налы НМДА-рецепторов и нейронные М-холиноре- цепторы [30, 31]. Однако флуоксетин не обладает ни НМДА-, ни М-холиноблокирующей активнос- тью, а пиразидолу присуща только весьма умерен- ная антихолинергическая активность [30]. Хроническое введение антидепрессантов со- провождается увеличением внеклеточных уровней нор адреналина и серотонина в мозгу и усилени- ем эффективности сигнального пути аденилатци- клаза – цАМФ – протеинкиназа А [12, 13]. Это до- стигается за счет более интенсивной стимуляции сопряженных с аденилатциклазой адрено- и серо- тониновых рецепторов и повышением содержа- ния альфа-субъединиц в ГТФ-зависимом белке Gs [32]. Активность протеинкиназы А под действием антидепрессантов возрастает как во фракции ми- кротрубочек, так и в ядрах нейронов [33]. Повыше- ние активности протеинкиназы А в ядрах нейронов сопровождается фосфорилированием и активаци- ей транскрипционного фактора CREB (цАМФ-эле- ментсвязывающего белка) [34]. Кроме того, хрони- ческое введение антидепрессантов способствует повышению в цитоплазме нейронов активности кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II [35]. Наконец, имеются данные о том, что хрони- ческое введение антидепрессантов обусловливает позитивную регуляцию (up-regulation) каскада ми- тогенактивируемых протеинкиназ ERK1 и ERK2 [34]. Если цАМФ- и кальций/кальмодулинзависи- мые протеинкиназы усиливают экспрессию нейро- трофинов (BDNF, VEGF и др.) через транскрипци- онный фактор CREB, то активация протеинкиназ ERK1/2 является собственно компонентом сигналь- ного пути последнего. Таким образом, хроническое введение антидепрессантов способствует генера- лизованному улучшению функционального состо- яния нейронов, облегчает реализацию в нейронах процессов синаптической пластичности, усилива- ет нейрогенез и повышает устойчивость нейронов к воздействию повреждающих факторов [5]. Поскольку нейропротективная активность иссле- дуемых антидепрессантов ослаблялась в условиях предварительного воздействия ингибитора тиро- зинкиназ генистеина (рис. 3, 6–8), можно думать, что именно вызываемое антидепрессантами повы- шение тирозинкиназной активности в ядрах пира- мидных нейронов гиппокампа и коры и является основным фактором, обусловливающим нейропро- тективное действие этих агентов. Такое действие может быть связано как с усилением экспрессии нейротрофинов и факторов роста (которые являют- ся лигандами рецепторных тирозинкиназ [36]), так и с активацией обладающих тирозинкиназной ак- тивностью протеинкиназ ERK1/2. В то же время следует признать, что сущность нейропротективного действия антидепрессантов в условиях их хронического введения окончательно не выяснена. Можно полагать, что подобно блока- торам нейронных НМДА-рецепторов антидепрес- санты каким-то образом снижают функциональ- ную активность данной популяции рецепторов. В исследованиях, ранее выполненных в нашей лабо- ратории, было установлено, что в условиях хрони- ческого введения крысам трициклических антиде- прессантов имипрамина и мапротилина амплитуды ответов нейронов зубчатой извилины, вызываемых активацией как синаптических, так и (особенно) внесинаптических НМДА рецепторов, снижались [37]. Поскольку хроническое введение антиде- ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 126 прессантов сопровождается усилением экспрессии нейротрофинов и факторов роста, можно думать, что последние уменьшают количество нейронных НМДА-рецепторов. Действительно, в выполнен- ных на мышах исследованиях было обнаружено, что хроническое введение антидепрессантов ими- прамина и циталопрама угнетало экспрессию пре- имущественно мРНК NR2В-субъединицы НМДА-ре- цепторов в гиппокампе и кортикальных структурах [38]. С другой стороны, в исследованиях на куль- тивируемых нейронах гиппокампа было показа- но, что основной фактор роста фибробластов угне- тал экспрессию NR2-субъединицы с молекулярной массой 71 кДа и это коррелировало с ослаблением эксайтотоксического действия НМДА на нейроны гиппокампа [39]. Кроме того, было также установ- лено, что нейротрофины и факторы роста усили- вали кальцийзависимую инактивацию НМДА-ре- цепторов и, следовательно, уменьшали количество таких функционально активных рецепторов в ней- ронах [40]. Д. Є. Євдокімов1, І. І. Абрамець1, О. М. Талалаєнко1 ВПЛИВ ХРОНІЧНОГО ВВЕДЕННЯ АНТИДЕПРЕСАНТІВ НА УШКОДЖЕННЯ НЕЙРОНІВ ГІПОКАМПА І КОРИ ЩУРА, ВИКЛИКАНЕ ДІЄЮ НМДА 1 Донецький національний медичний університет МОЗ України (Україна). Р е з ю м е У дослідженнях на суперфузованих зрізах гіпокампа і тім’я- ної кори щурів установлено, що внаслідок дії на зрізи 50 мкМ N-метил-D-аспартату (НМДА) у присутності 10 мкМ гліцину протягом 15 хв відбувалось ушкодження зрізів. Це проявлялось у вигляді більш ніж дворазового зниження си- наптичної реактивності пірамідних нейронів ділянки СА1 і ІІ/ІІІ шарів тім’яної кори, що реєструвалося через 1 год після припинення дії НМДА. Ексайтотоксична дія НМДА відверталася в умовах аплікацій конкурентного (D-2-аміно- 5-фосфоновалеріанова кислота, 50 мкМ) і неконкурентно- го (кетамін, 100 мкМ) блокаторів НМДА-рецепторів. Бло- катор гліцинзв’язуючого сайту НМДА рецепторів (сполука ТСВ 24.15) у концентрації 10 мкМ послаблював викликане НМДА ушкодження нейронів. Конкурентний блокатор глу- таматних АМРА-рецепторів 6,7-динітрохіноксалін-2,3-діон (DNQX, 10 мкМ) і місцевий анестетик лідокаїну гідрохло- рид (50 мкМ) не впливали на ексайтотоксичну дію НМДА. Блокатор потенціалзалежних кальцієвих каналів L-типу верапаміл (20 мкМ) зумовлював тенденцію до посилення ексайтотоксичної дії НМДА. Інгібітор тирозинових про- теїнфосфатаз натрію ортованадат, внутрішньоочеревинно уведений щурам у дозі 15 мг/кг за 6 год до електрофізіоло- гічного експерименту, зменшував ушкоджуючу дію НМДА. Обробка зрізів мозку протягом 2 год інгібітором тирозинкі- наз геністеїном (1 мкМ) послаблювала нейропротективний ефект натрію ортованадату. Хронічне введення щурам про- тягом 14 днів антидепресантів, що відносяться до різних функціональних класів, – іміпраміну, флуоксетину та піра- зидолу – в щоденних дозах 20 мг/кг зменшувало ексайто- токсичну дію НМДА на зрізи мозку подібно до блокаторів НМДА-рецепторів. Нейропротективні ефекти антидепре- сантів послаблювалися під дією геністеїну. Зроблено ви- сновок, що нейропротективна активність антидепресантів в умовах ексайтотоксичної дії НМДА в основному зумовлена підвищенням активності тирозинкіназ у цитоплазмі та/або ядрі нейронів. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. D. Cotter, D. Mackay, G. Chana, et al., “Reduced neuronal size and glial cell density in area 9 of the dorsolateral prefrontal cortex in subjects with major depressive disorder,” Cerebr. Cortex, 12, No. 2, 386-394 (2002). 2. S. C. Cook and C. L. Wellman, “Chronic stress alters dendritic morphology in rat medial prefrontal cortex,” J. Neurobiol., 60, No. 2, 236-248 (2004). 3. C. A. Stockmeier, R. J. Mahajan, L. C. Konick, et al., “Cellular changes in the postmortem hippocampus in major depression,” Biol. Psychiat., 56, No. 4, 640-650 (2004). 4. M. Banasr, G. W. Valentine, X. Y. Li, et al., “Chronic stress decreases cell proliferation in adult cerebral cortex of rat: reversal by antidepressant treatment,” Biol. Psychiat., 62, No. 4, 496-504 (2007). 5. C. Pittenger and R. S. Duman, “Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms,” Neuropsychopharmacology, 33, No. 1, 88-109 (2008). 6. R. Dingledine, K. Borges, D. Bovie, and S. F. Traynelis, “The glutamate receptor ion channels,” Pharmacol. Rev., 51, No. 1, 7-61 (1999). 7. S. Cull-Candy, S. Brickley, and M. Farrant, “NMDA receptor subunits: diversity, development, and disease,” Current Opin. Neurobiol., 11, No. 2, 327-335 (2001). 8. E. A. Waxman and D. R. Lynch, “N-methyl-D-aspartate receptor subtypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease,” Neuroscientist, 11, No. 1, 37-49 (2005). 9. Y. Zhang and P. Lipton, “Cytosolic Ca2+ changes during in vitro ischemia in rat hippocampal slices: major roles for glutamate and Na+-dependent Ca2+ release from mitochondria,” J. Neurosci., 19, No. 9, 3307-3315 (1999). 10. P. Gaspar, O. Cases, and L. Maroteaux, “The developmental role of serotonin: news from mouse molecular genetics,” Nat. Rev. Neurosci., 4, No. 10, 1002-1012 (2003). 11. L. M. Madrigal, J. C. Leza, P. Polak, et al., “Astrocyte-derived MCP-1 mediates neuroprotective effect of noradrenaline,” J. Neurosci., 29, No. 1, 263-267 (2009). 12. D. S. Kreiss and I. Lucki, “Effects of acute and repeated administration of antidepressant drugs on extracellular levels of 5-hydroxytryptamine measured in vivo,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, No. 3, 866-876 (1999). 13. R. W. Invemizzi, S. Parini, G. Sacchetti, et al., “Chronic Д. В. ЕВДОКИМОВ, И. И. АБРАМЕЦ, А. Н. ТАЛАЛАЕНКО НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 1 27 treatment with reboxetine by osmotic pumps facilitates its effect on extracellular noradrenaline and may desensitize alpha2- adrenoreceptors in the prefrontal cortex,” Br. J. Pharmacol., 132, No. 1, 183-188 (2001). 14. Д. В. Евдокимов, И. И. Абрамец, А. Н. Талалаенко, “Нейротоксическое действие дексаметазона: ослабление под влиянием антидепрессантов”, Нейрофизиология/ Neurophysiology, 40, № 4, 312-321 (2008). 15. J. Y. Koh and D. W. Choi, “Quantitative determination of glutamate mediated cortical neuronal injury in cell culture by lactate dehydrogenase efflux assay,” J. Neurosci. Methods, 20, No. 1, 83-90 (1987). 16. J. H. Laake, F. M. Haug, T. Wieloch, and O. P. Ottersen, “A simple in vitro model of ischemia based on hippocampal slice cultures and propidium iodide fluorescence,” Brain Res. – Brain Res. Protoc., 4, No. 2, 173-184 (1999). 17. A. M. Thomson and S. Radpour, “Properties of synapses mediated by excitatory amino acids and their involvement in synaptic plasticity,” in: Excitatory Amino Acids and Synaptic Transmission, H. V. Wheal and A. M. Thomson (eds.), Acad. Press, London (1991), pp. 316-332. 18. T. G. Banke and S. F. Traynelis, “Activation of NR1/NR2B NMDA receptors,” Nat. Neurosci., 6, No. 2, 144-152 (2003). 19. И. В. Комиссаров, И. И. Абрамец, Л. Я. Зиньковская и др., “Тиенопиримидиновые производные монокарбоновых аминокислот как антагонисты N-метил-D-аспартата и их антидепрессантоподобные эффекты”, Арх. клин. и эксперим. медицины, 13, № 1/2, 11-15 (2004). 20. E. Bonfoco, D. Kraink, M. Ankarcrona, et al., “Apoptosis and necrosis: two distinct events induced, respectively, by mild and intensive insults with N-methyl-D-aspartate or nitric oxide/superoxide in cortical cell cultures,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, No. 8, 7162-7166 (1995). 21. S. Lankiewicz, L. C. Marc, B. N. Truc, et al., “Activation of calpain I converts excitoxic neuronal death into caspase- independent cell death,” J. Biol. Chem., 275, No. 19, 17064- 17071 (2000). 22. S. L. Chan and M. P. Mattson, “Caspase and calpain substrates: roles in synaptic plasticity and cell death,” J. Neurosci. Res., 58, No. 2, 167-190 (1999). 23. A. Wechsler and V. I. Teichberg, “Brain spectrin binding to NMDA receptor is regulated by phosphorilation, calcium and calmodulin,” EMBO J., 17, No. 10, 3931-3939 (1998). 24. S. L. Budd and S. A. Lipton, “Signaling events in NMDA receptor-induced apoptosis in cerebrocortical cultures,” Ann. New York Acad. Sci., 893, No. 1, 261-264 (1999). 25. F. X. Soriano and G. E. Hardingham, “Compartmentalized NMDA receptor signaling to survival and death,” J. Physiol., 584, No. 2, 381-388 (2007). 26. D. Schubert and D. Piasecki, “Oxidative glutamate toxicity can be a component of the excitotoxicity cascade,” J. Neurosci., 21, No. 19, 7455-7462 (2001). 27. M. Zhao, J. P. Adams, and S. M. Dudek, “Pattern-dependent role of NMDA receptors in action potential generation: consequences extracellular signal-regulated kinase activation,” J. Neurosci., 25, No. 30, 7032-7039 (2005). 28. G. E. Hardingham and H. Bading, “The Yin and Yang of NMDA receptor signaling,” Trends Neurosci., 26, No. 1, 81- 89 (2003). 29. G. E. Hardingham, Y. Fukunaga, and H. Bading, “Extrasynaptic NMDA Rs oppose synaptic NMDA Rs by triggering CREB shut-off and cell death pathways,” Natl. Neurosci., 5, No. 4, 405-414 (2002). 30. М. Д. Машковский, Н. И. Андреева, А. И. Полежаева, Фармакология антидепрессантов, Медицина, Москва (1983). 31. D. J. Laurie and P. H. Seeburg, “Ligand affinities at recombinant N-methyl-D-aspartate receptors depend on subunit composition,” Eur. J. Pharmacol., 268, No. 2, 335- 345 (1994). 32. R. J. Donati and M. M. Rasenick, “G protein signaling and the molecular basis of antidepressant action,” Life Sci., 73, No. 1, 1-17 (2003). 33. J. Perez, D. Tinelli, N. Brunello, and G. Racagni, “cAMP-dependent phosphorilation of soluble and crude microtubule fractions of rat cerebral cortex after prolonged desmethylimipramine treatment,” Eur. J. Pharmacol., 172, No. 2, 306-316 (1989). 34. E. Tiraboshi, D. Tardito, J. Kasahara, et al., “Selective phosphorilation of nuclear CREB by fluoxetine is linked to activation of CaMK IV and MAP kinase cascades,” Neuropsychopharmacology, 29, No. 10, 1831-1840 (2004). 35. E. Tiraboshi, R. Giambelli, G. D’Urso, et al., “Antidepressants activate CaMK II in neuron cell body by Thr 286 phosphorilation,” NeuroReport, 15, No. 11, 2393-2396 (2004). 36. D. R. Kaplan and F. D. Miller, “Neurotrophin signal transduction in the nervous system,” Current Opin. Neurobiol., 10, No. 3, 381-391 (2000). 37. И. И. Абрамец, Ю. В. Кидин, Ю. В. Кузнецов, А. Н. Талалаенко, “Влияние поведенческой депрессии и хронического воздействия антидепрессантов на опосредуемые НМДА глутаматными рецепторами ответы нейронов зубчатой извилины крыс”, Нейрофизиология/ Neurophysiology, 37, № 2, 124-133 (2005). 38. P. A. Boyer, P. Skolnick, and L. H. Fossom, “Chronic administration of imipramine and citalopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in mouse brain,” J. Mol. Neurosci., 10, No. 2, 219-233 (1998). 39. M. P. Mattson, K. N. Kumar, H. Wang, et al., “Basic FGF regulates the expression of a functional 71 kDa NMDA receptor protein that mediates calcium influx and neurotoxicity in hippocampal neurons,” J. Neurosci., 13, No. 11, 4575-4588 (1993). 40. A. L. Boxer, H. Moreno, B. Rudy, and E. B. Ziff, “FGF-2 potentiates Ca2+-dependent inactivation of NMDA receptor currents in hippocampal neurons,” J. Neurophysiol., 82, No. 6, 3367-3377 (1999). ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ НА ПОВРЕЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ

Влияние хронического введения антидепрессантов на повреждение нейронов гиппокампа и коры крысы, вызываемое действием НМДА

Репозитарії

Схожі ресурси