Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом

Исследовано влияние блокатора кальциевых каналов L-типа нимодипина, воздействующего на крыс в пренатальный период жизни, на гормональную реакцию коры надпочечных желез (измеряемую по уровню кортикостерона в плазме крови) на острый стресс или введение норадреналина в ІІІ желудочек мозга у взрослых по...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2010
Автори:	Носенко, Н.Д., Синицын, П.В., Резников, А.Г.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2010
Назва видання:	Нейрофизиология
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68355
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом / Н.Д. Носенко, П.В. Синицын, А.Г. Резников // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 4. — С. 301-308. — Бібліогр.: 43 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-68355
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-683552014-09-22T03:02:01Z Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом Носенко, Н.Д. Синицын, П.В. Резников, А.Г. Исследовано влияние блокатора кальциевых каналов L-типа нимодипина, воздействующего на крыс в пренатальный период жизни, на гормональную реакцию коры надпочечных желез (измеряемую по уровню кортикостерона в плазме крови) на острый стресс или введение норадреналина в ІІІ желудочек мозга у взрослых потомков крыс (самцов и самок в возрасте шести и восьми месяцев), матери которых в последнюю неделю беременности (с 15-го по 21-й день) ежедневно подвергались одночасовой иммобилизации. Досліджено вплив блокатора кальцієвих каналів L-типу німодипіну, діючого на щурів у пренатальний період їх життя, на гормональну реакцію кори надниркових залоз (вимірювану за рівнем кортикостерону в плазмі крові) на гострий стрес або введення норадреналіну в ІІІ шлуночок мозку у дорослих нащадків щурів (самців і самиць віком шість і вісім місяців), матері яких в останній тиждень вагітності (з 15-ї по 21-шу добу) щоденно були піддані іммобілізації протягом 1 год. 2010 Article Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом / Н.Д. Носенко, П.В. Синицын, А.Г. Резников // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 4. — С. 301-308. — Бібліогр.: 43 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68355 612.432:612.826.4:612.453]:616-092.19 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
description	Исследовано влияние блокатора кальциевых каналов L-типа нимодипина, воздействующего на крыс в пренатальный период жизни, на гормональную реакцию коры надпочечных желез (измеряемую по уровню кортикостерона в плазме крови) на острый стресс или введение норадреналина в ІІІ желудочек мозга у взрослых потомков крыс (самцов и самок в возрасте шести и восьми месяцев), матери которых в последнюю неделю беременности (с 15-го по 21-й день) ежедневно подвергались одночасовой иммобилизации.
format	Article
author	Носенко, Н.Д. Синицын, П.В. Резников, А.Г.
spellingShingle	Носенко, Н.Д. Синицын, П.В. Резников, А.Г. Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом Нейрофизиология
author_facet	Носенко, Н.Д. Синицын, П.В. Резников, А.Г.
author_sort	Носенко, Н.Д.
title	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом
title_short	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом
title_full	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом
title_fullStr	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом
title_full_unstemmed	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом
title_sort	роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2010
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68355
citation_txt	Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом / Н.Д. Носенко, П.В. Синицын, А.Г. Резников // Нейрофизиология. — 2010. — Т. 42, № 4. — С. 301-308. — Бібліогр.: 43 назв. — рос.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT nosenkond rolʹkalʹcievojsignalizaciivrazvitiifunkcionalʹnyhizmenenijgipotalamogipofizarnoadrenokortikalʹnojsistemyvyzvannyhprenatalʹnymstressom AT sinicynpv rolʹkalʹcievojsignalizaciivrazvitiifunkcionalʹnyhizmenenijgipotalamogipofizarnoadrenokortikalʹnojsistemyvyzvannyhprenatalʹnymstressom AT reznikovag rolʹkalʹcievojsignalizaciivrazvitiifunkcionalʹnyhizmenenijgipotalamogipofizarnoadrenokortikalʹnojsistemyvyzvannyhprenatalʹnymstressom
first_indexed	2025-07-05T18:10:36Z
last_indexed	2025-07-05T18:10:36Z
_version_	1836831512727650304
fulltext	НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 301 УДК 612.432:612.826.4:612.453]:616-092.19 Н. Д. НОСЕНКО1, П. В. СИНИЦЫН1, А. Г. РЕЗНИКОВ1 РОЛЬ КАЛЬЦИЕВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В РАЗВИТИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ВЫЗВАННЫХ ПРЕНАТАЛЬНЫМ СТРЕССОМ Поступила 20.05.10 Исследовано влияние блокатора кальциевых каналов L-типа нимодипина, воздействую- щего на крыс в пренатальный период жизни, на гормональную реакцию коры надпочеч- ных желез (измеряемую по уровню кортикостерона в плазме крови) на острый стресс или введение норадреналина в ІІІ желудочек мозга у взрослых потомков крыс (самцов и самок в возрасте шести и восьми месяцев), матери которых в последнюю неделю бере- менности (с 15-го по 21-й день) ежедневно подвергались одночасовой иммобилизации. У самцов пренатальный стресс ослаблял, а у самок – умеренно усиливал адренокор- тикальную реакцию на острый стресс, индуцируемый одночасовой иммобилизацией. Пероральное введение нимодипина в дозе 20 мг/кг перед иммобилизацией беремен- ных матерей препятствовало развитию указанных нарушений стрессорной реакции гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) у взрослых потомков обоего пола. Гормональная реакция коры надпочечных желез на введение норадренали- на в ІІІ желудочек мозга взрослым самкам крыс, которая отсутствовала у пренатально стрессированных животных, полностью сохранялась после введения нимодипина в пре- натальный период. В то же время нимодипин не оказывал влияния на индуцированные пренатальным стрессом изменения норадренергической реактивности ГГАС у взрослых самцов. Введение нимодипина беременным матерям, не подвергавшимся иммобилиза- ционному стрессированию, оказывало модифицирующее воздействие на формирование реактивности ГГАС у взрослых потомков, которое проявлялось в пролонгации адрено- кортикальной реакции ГГАС на внутрижелудочковое введение норадреналина у сам- цов и самок, а также в умеренном усилении гормонального ответа коры надпочечных желез на острый стресс у самок. Полученные данные являются свидетельством того, что кальцийзависимые механизмы существенно вовлечены в процесс программирова- ния у взрослых животных функциональных изменений ГГАС, вызванных пренатальным стрессом, а нимодипин оказывает протекторный эффект в отношении этих изменений путем ослабления кальциевой сигнализации в областях головного мозга, вовлеченных в регуляцию функции ГГАС. КЛючЕВЫЕ СЛОВА: пренатальный стресс, иммобилизационный стресс, блока- тор кальциевых каналов, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система. 1 ГУ “Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко АМН Украины”, Киев (Украина). Эл. почта: dccie@mail.kar.net (Н. Д. Носенко). ВВЕДЕНИЕ Известно, что стресс во время беременности вы- зывает комплекс нейрогормональных сдвигов в организме матери и плода, которые посредством импринтинговых механизмов программируют ста- новление нейроэндокринной регуляции многих физиологических функций (включая поведение в целом), процессов репродукции и адаптации. Эпи- генетическая модификация нейроэндокринной си- стемы, осуществляемая соответствующими гор- монами, нейропептидами и другими медиаторами стресса, проявляется в изменениях нейрогенеза и формировании фенотипических характеристик нейронов. Среди разнообразных отдаленных послед- ствий материнского стресса особое внимание за- служивают, в частности, изменения стрессорной НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4302 Н. Д. НОСЕНКО, П. В. СИНИЦЫН, А. Г. РЕЗНИКОВ и норадренергической реактивности гипоталамо- гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) [1]. Результаты изучения механизмов, лежащих в основе длительных нарушений реактивности ГГАС, показали, что такие нарушения сопровожда- ются изменениями экспрессии мРНК кортиколибе- рина и сдвигами содержания этого нейрогормона в гипоталамусе [2]. Изменяются также плотность глюкокортикоидных рецепторов [3, 4] и активность нейромедиаторных систем в определенных участ- ках головного мозга [5]. Вместе с тем клеточные и молекулярные механизмы возникновения и разви- тия у потомков функциональных изменений ГГАС, вызванных воздействием хронического стресса на организм матери, пока остаются практически не- изученными. Одним из таких механизмов может быть регуля- ция процессов нейрогенеза, опосредуемая измене- ниями уровня кальция. Известно, что внутриклеточ- ная концентрация ионов кальция в существенной степени определяет процессы межнейронной сиг- нализации, влияет на процессы экзоцитоза и синап- тической передачи, развитие синаптической пла- стичности, а также ход апоптоза и некроза нервных клеток [6–9]. Имеются свидетельства возможности участия ионов кальция в гормонозависимых про- цессах перинатального нейрогенеза, однако это- му вопросу посвящены лишь единичные публика- ции. В частности, продемонстрировано вовлечение кальций/кальмодулиновой системы в регуляцию половой дифференциации мозга [10]. Обнаруже- ны половые различия содержания кальцийсвязы- вающих белков (кальмодулина, калбиндина, кал- ретинина) в гипоталамусе новорожденных крыс [11]. Показано, что андрогены и глюкокортикоиды способны изменять уровень кальцийсвязывающих белков в гипоталамусе в течение перинатального периода онтогенеза [12, 13]. Особый интерес вы- зывают отдельные сообщения [14–16], касающие- ся изменения кинетических характеристик кальци- евых каналов L-типа в изолированных пирамидных нейронах гиппокампа у взрослых потомков крыс, которые испытали пренатальный стресс (во время беременности матери). С учетом приведенных выше данных логично было бы предположить, что кальцийзависимые ме- ханизмы в заметной степени вовлечены в развитие дисфункции ГГАС, вызванной пренатальным стрес- сом. С целью экспериментальной проверки ука- занной гипотезы мы провели фармакологический анализ участия внутриклеточных ионов кальция в развитии изменений стрессорной и норадренер- гической реактивности ГГАС у взрослых потом- ков крыс, матери которых во время беременности подвергались воздействию иммобилизационного стресса. Для этого использовалось введение блока- тора кальциевых каналов L-типа нимодипина. МЕТОДИКА Исследования были проведены на взрослых потом- ках крыс линии Вистар (самцах и самках массой 180–240 г, n = 156) в возрасте шести и восьми ме- сяцев. Матери этих животных в период беремен- ности (ежедневно с 15-го по 21-й день) подверга- лись одночасовой иммобилизации. Части из них за 30 мин до начала иммобилизации перорально через металлический зонд вводили нимодипин в виде сус- пензии порошка таблетированного препарата, что обеспечивало действующую дозу вещества 20 мг/кг (0.2 мл суспензии на 100 г массы тела). В каче- стве среды суспензии использовали гель Дорфмана (0.5 % карбоксиметилцеллюлозы в 0.9 %-ном рас- творе натрия хлорида с добавлением 0.4 % Твин-80 и 0.9 % бензилового спирта; объемные части). Со- гласно данным литературы [17], применяемая доза нимодипина является оптимальной для блокиро- вания кальциевых каналов L-типа в нейронах го- ловного мозга. Отдельные группы контроля были составлены из матерей, не подвергавшихся иммо- билизационному стрессированию; им в те же сроки беременности ежедневно перорально вводили либо нимодипин, либо среду его суспензии. Животные содержались в одинаковых услови- ях вивария на стандартном рационе питания со свободным доступом к питьевой воде. Все экспе- рименты проводились с соблюдением требований Европейской конвенции по защите позвоночных животных, использующихся в экспериментальных и других научных целях [18]. Стрессорную реактивность ГГАС изучали у по- томков крыс обоего пола в возрасте шести месяцев (по 10 животных в каждой группе). Для этого каж- дую из исследуемых групп крыс соответствующего пола разделяли на две подгруппы – животных, на- ходящихся в состоянии физиологического покоя, и животных, испытавших острый тест-стресс, инду- цированный одночасовой иммобилизацией. Эвтаназию животных осуществляли сразу после окончания иммобилизации (путем быстрой декапи- тации с помощью гильотины под легким эфирным НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 303 РОЛЬ КАЛЬЦИЕВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В РАЗВИТИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ наркозом). Взятие биологических проб у самок проводили в стадии диэструса; последнюю опреде- ляли с помощью микроскопического изучения вла- галищных мазков. Реакцию ГГАС на острый стресс характеризовали согласно изменению уровня кор- тикостерона в плазме крови, который определяли с применением флуорометрического микрометода [19]. Для изучения норадренергической реактивности ГГАС за восемь дней до основного эксперимента животным всех исследуемых групп в возрасте вось- ми месяцев (по семь животных в каждой группе) под стереотаксическим контролем в ІІІ желудочек мозга была имплантирована стальная направляю- щая канюля с мандреном [20]. Во время проведения этой операции животные находились под хлоралги- дратным наркозом. За 24 ч до начала эксперимен- та в правую внешнюю яремную вену под слабым эфирным наркозом вставляли силастиковый кате- тер [21]. За 1 ч до начала опыта катетер удлиняли, насаживая на него полиэтиленовую трубку, запол- ненную раствором гепарина (50 МЕ/мл в 0.9 %-ном растворе NaCl). Мандрен заменяли внутренней ка- нюлей, соединенной полиэтиленовой трубкой с ми- крошприцем. Введение норадреналина битартрата (“Koch Light Labs”, Великобритания) в ІІІ желудо- чек мозга (10 мкг в 2 мкл 0.9 %-ного апирогенно- го раствора NaCl) осуществляли в течение 1 мин. Животным контрольной группы вводили раство- ритель в аналогичном объеме. Образцы крови для определения содержания кортикостерона отбирали из катетера дó и через 30, 60 и 90 мин после вве- дения норадреналина с последующим замещением крови раствором гепарина в эквивалентном объе- ме. Данные всех экспериментов обрабатывали ста- тистически с применением стандартных приемов. Достоверность межгрупповых различий (P < 0.05) оценивали по t-критерию Стьюдента. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Взрослые потомки крыс контрольной группы ре- агировали на острый стресс повышением уровня кортикостерона в плазме крови, причем у самок амплитуда гормонального подъема была достовер- но выше, чем у самцов (рис. 1, Б, 1, А, 1). Это со- гласуется с имеющимися в литературе данными о 0 400 800 1200 * * + * x * * * Р и с. 1. Влияние воздействия нимодипина в пренатальный период на уровень кортикостерона в плазме крови пренатально стрессированных самцов (А) и самок (Б) взрослых крыс в условиях физиологического покоя и после иммобилизационного тест- стресса. І – контроль, 2 – после действия стресса на беременных самок на 15–21-й дни беременности, 3 – после комбинированного действия стресса и нимодипина на 15–21-й дни беременности. Светлые столбики соответствуют базальному уровню гормона, темные – уровню после одночасовой тест-иммобилизации. Звездочкой отмечены случаи достоверных межгрупповых различий (Р < 0.05) при сравнении с базальным уровнем гормона в каждой из отдельных групп животных, крестиком – с постстрессорным уровнем у контрольных самцов и косым крестиком – с постстрессорным уровнем у контрольных самок. Р и с. 1. Вплив дії німодипіну в пренатальний період на рівень кортикостерону в плазмі крові пренатально стресованих самців (А) та самиць (Б) дорослих щурів в умовах фізіологічного спокою і після іммобілізаційного тест-стресу. А Б 1 12 23 3 нМ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4304 Н. Д. НОСЕНКО, П. В. СИНИЦЫН, А. Г. РЕЗНИКОВ А Б 1 12 2 нМ 0 400 800 1200 * # * * * x Р и с. 2. Влияние воздействия нимодипина в пренатальный период на уровень кортикостерона в плазме крови самцов (А) и самок (Б) взрослых крыс в условиях физиологического покоя и после иммобилизационного тест-стресса. 1 – контроль, 2 – после введения нимодипина беременным самкам на 15–21-й дни беременности. Звездочкой отмечены случаи достоверных различий (Р < 0.05) при сравнении с базальным уровнем гормона в каждой из отдельных групп животных, решеткой – с базальным уровнем у контрольных самцов и косым крестиком – с постстрессорным уровнем у контрольных самок. Остальные обозначения те же, что и на рис. 1. Р и с. 2. Вплив дії німодипіну в пренатальний період на рівень кортикостерону в плазмі крові самців (А) та самиць (Б) дорослих щурів в умовах фізіологічного спокою і після іммобілізаційного тест-стресу. Т а б л и ц а 1. Уровень кортикостерона (нМ) в плазме крови взрослых самцов крыс после микроинфузии норадреналина в ІІІ желудочек мозга Т а б л и ц я 1. Рівень кортикостерону (нМ) у плазмі крові дорослих самців щурів після мікроінфузії норадреналіну в ІІІ шлуночок мозку Условия опыта Исходный уровень Время после микроинфузии норадреналина, мин 30 60 90 Контроль 745.9 + 128.5 1165.9 ± 81.3* 980.1 ± 64.2 862.1 ± 52.1 При действии нимодипина на 15–21-й день беременности 886.8 ± 66.5 1268.9 ± 56.5* 1322.2 ± 74.5* 1015.3 ± 79.3 При действии стресса на 15–21-й день беременности 851.8 ± 69.7 1189.0 ± 82.4 1231.5 ± 93.5* 984.0 ± 67.6 При комбинированном действии стресса и нимодипина на 15–21-й день беременности 842.7 ±85.3 1318.6 ± 94.1 1296.1 ± 62.5 932.9 ± 77.3 П р и м е ч а н и я. В таблице приведены средние значения ± ошибка среднего. Одной, двумя и тремя звездочками обозначены случаи достоверных различий (Р < 0.05; 0.01 и 0.001 соответственно) при сравнении с исходным уровнем. более высокой стресс-реактивности самок [22]. Пренатально стрессированные самки реагиро- вали на острый стресс умеренным повышением гормонального ответа по сравнению с таковым у контрольных животных, тогда как у подопытных самцов гормональная реакция была значительно слабее (рис. 1, Б, 2, А, 2). Пероральное введение нимодипина перед стрессированием беременных крыс препятствовало развитию указанных измене- ний активности ГГАС у взрослых потомков обое- го пола. У них сохранялась характерная для нор- мальных животных адренокортикальная реакция на острый тест-стресс (А, 3, Б, 3). Базальный уровень кортикостерона в плазме крови у этих животных также не отличался от контрольных показателей. У взрослых самцов крыс, матери которых во вре- мя беременности получали нимодипин, адренокор- тикальная реакция на острый стресс существенно НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 305 РОЛЬ КАЛЬЦИЕВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В РАЗВИТИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ Т а б л и ц а 2. Уровень кортикостерона (нМ) в плазме крови взрослых самок крыс после микроинфузии норадреналина в ІІІ желудочек мозга Т а б л и ц я 2. Рівень кортикостерону (нМ) у плазмі крові дорослих самиць щурів після мікроінфузії норадреналіну в ІІІ шлуночок мозку Условия опыта Исходный уровень Время после микроинфузии норадреналина, мин 30 60 90 Контроль 901.4 + 108.0 1693.8 ± 72.8* 1190.9 ± 90.9 1097.7 ± 83.7 При действии нимодипина на 15– 21-й день беременности 888.9 ± 84.1 1424.0 ± 67.6* 1398.4 ± 75.3* 1025.8 ± 67.7 При действия стресса на 15–21-й день беременности 939.0 ± 103.3 1032.6 ± 48.3 1088.8 ± 47.0 869.4 ± 66.1 При комбинированном действии стресса и нимодипина на 15–21-й день беременности 918.2 ± 65.5 1349.0 ± 70.2* 1258.3 ± 58.1** 1001.2 ± 57.4 П р и м е ч а н и е. Обозначения те же, что и в табл. 1. не изменялась, хотя базальный уровень кортикосте- рона в плазме крови снижался в среднем на 20 % относительно контрольных величин (рис. 2, А, 2). В аналогичной группе подопытных самок, находя- щихся в стадии диэструса, достоверных изменений базальной секреции кортикостерона не наблюда- лось, но постстрессорный уровень гормона в плаз- ме крови был несколько выше, чем у контрольных животных (Б, 2). При изучении норадренергической реактивности ГГАС выяснилось, что контрольные животные (и самцы, и самки) реагировали на введение норадре- налина в ІІІ желудочек мозга достоверным повы- шением уровня кортикостерона в крови на 30-й мин после микроинъекции. У самок этот подъем уровня гормона был более выраженным, чем у самцов (по- вышение на 90 % по сравнению с 60 % у самцов). К 60-й мин концентрация кортикостерона снижалась практически до исходного уровня (табл. 1; 2). У пренатально стрессированных самцов крыс реакция адренокортикального звена ГГАС на вве- дение норадреналина в ІІІ желудочек мозга была более длительной, чем у контрольных животных. Повышение уровня кортикостерона в плазме крови наблюдалось и на 30-й, и на 60-й мин. Уровень кор- тикостерона на 90-й мин достоверно не отличался от исходного. Пренатальное применение нимодипина не влия- ло на индуцированные пренатальным стрессом из- менения норадренергической реактивности ГГАС у взрослых самцов (табл. 1). В то же время реак- ция адренокортикального звена ГГАС на внутри- желудочковое введение норадреналина взрослым самкам крыс, которая практически отсутствовала у пренатально стрессированных животных, полно- стью сохранялась при условии введения нимодипи- на в пренатальный период (табл. 2). Характерно, что введение нимодипина в прена- тальный период нестрессированным крысам вы- зывало у животных обоего пола пролонгацию адренокортикальной реакции ГГАС на внутриже- лудочковое введение норадреналина. На 60-й мин уровень кортикостерона в крови оставался досто- верно повышенным и возвращался к исходной ве- личине лишь на 90-й мин. Полученные результаты свидетельствуют о том, что введение блокатора кальциевых кана- лов L-типа нимодипина беременным крысам ока- зывает заметное модифицирующее воздействие на формирование стрессорной и норадренергиче- ской реактивности ГГАС у взрослых потомков та- ких самок. Вполне вероятно, что в развитии наблю- даемых функциональных изменений ГГАС важную роль играет нарушение баланса внутриклеточных концентраций ионов кальция в областях головно- го мозга, причастных к регуляции ГГАС. В то же время, если учесть возможность прямого действия блокаторов кальциевых каналов на гипоталамиче- ские нейроны, секретирующие кортиколиберин, а также на кортикотропоциты передней части гипо- физа [23], нельзя исключить и вероятности вовле- чения других механизмов в реализацию модули- рующего действия нимодипина на функцию ГГАС. Следует также принять во внимание, что нимоди- пин может взаимодействовать с минералокортико- идными рецепторами гиппокампа [24] и таким спо- собом частично изменять регуляцию тонической секреции кортикостероидов. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4306 Н. Д. НОСЕНКО, П. В. СИНИЦЫН, А. Г. РЕЗНИКОВ В наших экспериментах было обнаружено вы- раженное повреждающее действие материнско- го стресса на формирование реактивности ГГАС у взрослых потомков крыс; это полностью подтверж- дает результаты предыдущих исследований [1]. Ин- тересно отметить, что введение нимодипина перед стрессированием беременных крыс препятствова- ло развитию индуцированных пренатальным стрес- сом разнонаправленных изменений реактивно- сти ГГАС у взрослых потомков данных животных, прежде всего у самок. У таких животных реакция ГГАС на стрессорную и центральную норадренер- гическую стимуляцию восстанавливалась до пара- метров, характерных для нормальных животных. Подобный эффект нимодипина в отношении изме- нения реакции адренокортикального звена ГГАС на острый стресс был отмечен и у пренатально стрес- сированных самцов. С учетом полученных нами результатов можно полагать, что кальцийзависи- мые механизмы существенно вовлечены в развитие функциональных изменений ГГАС, вызванных пре- натальным стрессом. При этом наблюдаемые эф- фекты пренатального стресса, скорее всего, связа- ны с усилением кальциевой сигнализации в отделах головного мозга, участвующих в регуляции ГГАС. В пользу такого предположения свидетельствуют данные о возрастании амплитуды кальциевого тока в изолированных пирамидных нейронах гиппокам- па взрослых крыс, которые являлись потомками стрессированных матерей [14–16]. Очевидно, что протекторное действие нимодипина в значитель- ной степени связано с нормализацией функциони- рования кальциевых каналов и адекватным сохра- нением кальциевой сигнализации в пренатальный период онтогенеза. Последний эффект обусловлен тем, что нимодипин способен не только проникать через гемато-энцефалический барьер и избиратель- но блокировать кальциевые каналы L-типа [25, 26], но и обеспечивать превентивный эффект в отноше- нии некоторых нейродегенеративных изменений [27]. В этой связи особый интерес вызывают дан- ные Ньякаша и соавт. [28], показавших, что приме- нение нимодипина в пренатальный период препят- ствует развитию дисфункции надпочечных желез под влиянием пренатальной гипоксии. При анализе возможных механизмов протектор- ного эффекта нимодипина в отношении изменений реактивности ГГАС, индуцированных пренаталь- ным стрессом, необходимо учитывать возможность взаимодействия ионов кальция с гормональными медиаторами стресса (прежде всего, с глюкокорти- коидами, уровень которых значительно повышает- ся в крови беременной матери в результате иммоби- лизационного стрессирования) [29]. Как известно, глюкокортикоидные гормоны свободно проника- ют через плацентарный барьер в кровеносную си- стему плода [30] и оказывают существенное влия- ние на процессы созревания и дифференцирования нейронов, а также на регуляцию экспрессии кле- точного генома фетального головного мозга [31– 33]. Кроме того, глюкокортикоиды играют важную роль в обеспечении кальциевого гомеостаза, по- скольку взаимодействуют с кальцийсвязывающими белками в гипоталамусе в перинатальный период онтогенеза [13]. Показано, что хроническое введение кортико- стероидов приводит к увеличению уровня экспрес- сии мРНК кальциевых каналов L-типа и усилению кальциевого тока в нейронах гиппокампа; данные эффекты опосредованы активацией минералокор- тикоидных и глюкокортикоидных рецепторов [34]. Полагают [16], что подобные изменения кальцие- вого тока наблюдаются и в условиях усиления се- креции кортикостероидов под влиянием пренаталь- ного стресса. Принимая во внимание ряд данных литературы [31, 32], а также результаты наших предыдущих исследований [1, 35], указывающие на ведущую роль глюкокортикоидных гормонов в механизмах опосредования программирующих эф- фектов пренатального стресса в отношении стрес- сорной и норадренергической реактивности ГГАС у взрослых крыс, можно прийти к заключению о том, что кальцийзависимые механизмы, возможно, участвуют и в этих процессах. Следует отметить, что в реализации эффектов пренатального стресса, помимо глюкокортикоид- ных гормонов, участвуют и другие факторы, име- ющие отношение к стрессу, в частности опио иды. Так, длительное повышение уровня опиоидов в ги- поталамусе и аденогипофизе матери во время хро- нического стресса способно изменять процессы нейрогенеза в результате прямого действия этих агентов на те нейронные системы, активность ко- торых необходима для формирования нормальной функции ГГАС у взрослых потомков [36, 37]. Ра- нее мы показали [38, 39], что введение блокатора опиоидных рецепторов налтрексона перед стресси- рованием беременных матерей препятствует разви- тию изменений стрессорной и норадренергической реактивности ГГАС у взрослых потомков. Данный факт указывает на причастность опиоидной си- стемы к реализации упомянутых эффектов прена- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4 307 РОЛЬ КАЛЬЦИЕВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ В РАЗВИТИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ тального стресса. Если учесть способность опиои- дов активировать кальциевые каналы в мембранах нейронов [40–42], то представляется вероятным, что в наших экспериментах нимодипин, блокируя кальциевые каналы, может препятствовать прояв- лению действия опиоидов, выделяющихся во вре- мя стрессирования беременной матери. Возможно, на этом частично основывается превентивный эф- фект нимодипина в отношении функциональных изменений ГГАС у взрослых потомков. Косвенным подтверждением такого предположения может яв- ляться недавняя демонстрация ингибирующего воздействия блокатора кальциевых каналов нифе- дипина на индуцируемую морфином секрецию кор- тикостероидов [43]. Таким образом, резюмируя результаты проведен- ного исследования, можно прийти к заключению о том, что кальциевая сигнализация существенно во- влечена в развитие у взрослых животных функци- ональных изменений ГГАС, вызванных пренаталь- ным стрессом. Нимодипин способен осуществлять протекторное действие в отношении этих наруше- ний за счет коррекции кальциевого гомеостаза в отделах головного мозга, участвующих в регуля- ции активности ГГАС. Н. Д. Носенко1, П. В. Сініцин1, О. Г. Резніков1 РОЛЬ КАЛЬЦІЄВОЇ СИГНАЛІЗАЦІЇ В РОЗВИТ- КУ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ЗМІН ГІПОТАЛАМО- ГІПОФІЗАРНО-АДРЕНОКОРТИКАЛЬНОЇ СИСТЕМИ, СПРИЧИНЕНИХ ПРЕНАТАЛЬНИМ СТРЕСОМ 1 ДУ “Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка АМН України”, Київ (Україна). Р е з ю м е Досліджено вплив блокатора кальцієвих каналів L-типу ні- модипіну, діючого на щурів у пренатальний період їх життя, на гормональну реакцію кори надниркових залоз (вимірю- вану за рівнем кортикостерону в плазмі крові) на гострий стрес або введення норадреналіну в ІІІ шлуночок мозку у дорослих нащадків щурів (самців і самиць віком шість і ві- сім місяців), матері яких в останній тиждень вагітності (з 15-ї по 21-шу добу) щоденно були піддані іммобілізації про- тягом 1 год. У самців пренатальний стрес послаблював, а у самиць – помірно посилював адренокортикальну реакцію на гострий стрес, індукований одногодинною іммобілізаці- єю. Пероральне введення німодипіну в дозі 20 мг/кг перед іммобілізацією вагітних матерів запобігало розвитку зазна- чених порушень стресової реакції гіпоталамо-гіпофізарно- адренокортикальної системи (ГГАС) у дорослих нащадків обох статей. Гормональна реакція кори надниркових залоз на введення норадреналіну в ІІІ шлуночок мозку дорослим самицям щурів, що була відсутня у пренатально стресова- них тварин, повністю зберігалася після введення німодипі- ну в пренатальний період. Водночас німодипін не впливав на індуковані пренатальним стресом зміни норадренергіч- ної реактивності ГГАС у дорослих самців. Уведення німо- дипіну нестресованим вагітним матерям спричиняло моди- фікуючу дію на формування реактивності ГГАС у дорослих нащадків, що виявлялось у пролонгації адренокортикальної реакції ГГАС на внутрішньошлуночкове введення норадре- наліну у самців та самиць, а також у помірному посиленні гормональної відповіді кори надниркових залоз на гострий стрес у самиць. Отримані дані свідчать про істотне залу- чення кальційзалежних механізмів у процес програмування у дорослих тварин функціональних змін ГГАС, викликаних пренатальним стресом, та про здатність німодипіну здій- снювати протекторний ефект щодо цих змін за рахунок по- слаблення кальцієвої сигналізації в тих ділянках головного мозку, які залучені в регуляцію функції ГГАС. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ А. Г. Резников, В. П. Пишак, Н. Д. Носенко и др., 1. Пренатальный стресс и нейроэндокринная патология, Медакадемія, Черновцы (2004). P. M. Plotsky, “Early postnatal experience alters hypothalamic 2. corticotrophin-releasing factor (CRF) messenger-RNA, median-eminence CRF content and stress-induced release in adult rats,” Mol. Brain Res., 18, 195-200 (1993). C. M. McCormick, J. W. Smythe, S. Sharma, and M. J. Meaney, 3. “Sex-specific effects of prenatal stress on hypothalamic- pituitary-adrenal responses to stress and brain glucocorticoid receptor density in adult rats,” Develop. Brain Res., 84, 55- 61 (1995). M. Weinstock, “Does prenatal stress impair coping and 4. regulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis?” Neurosci. Behav. Rev., 21, 1-10 (1997). L. K. Takahashi, “Prenatal stress alters brain catecholaminergic 5. activity and potentiates stress-induced behavior in adult rats,” Brain Res., 547, 131-137 (1992). П. Г. Костюк, О. П. Костюк, О. О. Лук’янець, 6. Іони кальцію у функції мозку – від фізіології до патології, Наук. думка, Київ (2005). M. P. Mattson, “Components of neurite outgrowth that 7. determine neural cytoarchitecture: influence of calcium and the growth substrate,” J. Neurosci. Res., 20, 331-345 (1988). M. P. Mattson, “Calcium as sculptor and destroyer of neural 8. circuitry,” Exp. Gerontol., 27, 29-49 (1992). E. C. Davis, P. Popper, R. A. Gorski, and E. C. Davis, “The 9. role of apoptosis in sexual differentiation of the rat sexually dimorphic nucleus of the preoptic area,” Brain Res., 734, 10- 18 (1996). M. Rodriguez-Medina, E. Canchola, M. Vergara-Onofre, and 10. A. Rosado, “Ca2+/Calmodulin system: participation on rat sexual hypothalamic differentiation,” Pharm. Biochem. Behav., 46, 697-702 (1993). M. A. Rodriguez-Medina, M. Vergara, M. E. Chavarria, et al., 11. “Changes in hypothalamic calmodulin concentration induced НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2010.—T. 42, № 4308 Н. Д. НОСЕНКО, П. В. СИНИЦЫН, А. Г. РЕЗНИКОВ by perinatal hormone manipulation in the rat,” Pharmacol. Biochem. Behav., 61, 445-450 (1998). M. A. Watson, H. Taylor, and E. D. Lephart, “Androgen-12. dependent modulation of calbindin-D28k in hypothalamic tissue during prenatal development,” Neurosci. Res., 32, 97- 101 (1998). E. D. Lephart, M. A. Watson, N. A. Jacobson, et al., “Calbindin-13. D28k is regulated by adrenal steroids in hypothalamic tissue during prenatal development,” Dev. Brain Res., 100, 117-121 (1997). Q. Cai, Z. L. Zhu, X. L. Fan, et al., “Effects of prenatal stress 14. on kinetic properties of high-voltage-activated Ca2+ channel in freshly isolated offspring rat hippocampal CA3 pyramidal neurons,” Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 26, 1288-1292 (2006). Q. Cai, Z. L. Zhu, X. L. Fan, et al., “The effects of prenatal 15. stress on Ca2+ channel and K+ channel of hippocampal CA3 pyramidal neurons in rat offspring,” Fen Zi Xi Bao Sheng Wu Xue Bao, 39, 223-228 (2006). Q. Cai, Z. Zhu, H. Li, et al., “Prenatal stress on the kinetic 16. properties of Ca2+ and K+ channels in offspring hippocampal CA3 pyramidal neurons,” Life Sci., 80, 681-689 (2007). G. J. Biessels, M. P. ter Laak, A. Kamal, and W. H. Gispen, 17. “Effects of the Ca2+ antagonist nimodipin on functional deficits in the peripheral and central nervous system of streptozotocin- diabetic rats,” Brain Res., 1035, 86-93 (2005). О. Г. Резніков, “Загальні етичні принципи експериментів 18. на тваринах”, Ендокринологія, 8, 142-145 (2003). Ю. Г. Балашов, “Флюориметрический микрометод 19. определения кортикостерона: сравнение с другими методами”, Физиол. журн. СССР, 76, № 2, 280-283 (1990). J. Antunes-Rodrigues and S. M. McCann, “Chemical 20. stimulation of water, sodium chloride and food intake by injection of cholinergic and adrenergic drugs into the third brain ventricle,” Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 133, 1464-1470 (1970). P. Harms and S. Ojeda, “A rapid and simple procedure for 21. chronic cannulation of the rat jugular vein,” J. Appl. Physiol., 36, 391-392 (1974). Т. Г. Анищенко, Н. Б. Игошева, “Половые различия в 22. стресс-реактивности у бодрствующих и анестезированных крыс при хирургическом стрессе”, Бюл. эксперим. биологии и медицины, 113, № 1, 26-28 (1992). J. Borycz, A. J. Bugajski, A. Gadek-Michalska, and J. Bugajski, 23. “Calcium channel blockers impair the pituitary-adrenocortical responses to central adrenergic receptors stimulation,” J. Physiol. Pharmacol., 44, 161-170 (1993). J. D. Dietz, S. Du, C. W. Bolten, et al., “A number of 24. marketed dihydropyridine calcium channel blockers have mineralocorticoid receptor antagonist activity,” Hypertension, 51, 742-748 (2008). W. H. Gispen and F. P. Hamers, “Calcium and neuronal 25. dysfunction in peripheral nervous system,” Ann. New York Acad. Sci., 747, 419-430 (1994). P. R. D. Bar, J. Traber, T. Schuurman, and W. H. Gispen, “CNS 26. and PNS effects of nimodipin,” J. Neural. Transm., Suppl., 31, 55-71 (1990). G. Biessels and W. H. Gispen, “The calcium hypothesis of 27. brain aging and neurodegenerative disorders: significance in diabetic neuropathy,” Life Sci., 59, 379-387 (1996). C. Nyakas, B. Buwalda, E. Markel, et al., “Life-spanning 28. behavioral and adrenal dysfunction induced by prenatal hypoxia in the rat is prevented by the calcium antagonist nimodipin,” Eur. J. Neurosci., 1, 746-753 (1994). I. L. Ward and J. Weisz, “Differential effects of maternal 29. stress on circulating levels of corticosterone, progesterone and testosterone in male and female rat fetuses and their mothers,” Endocrinology, 114, 1635-1643 (1984). M. O. Zarrow, J. Philpott, and V. Denenberg, “Passage of 30. 14C- corticosterone from the rat mother to the foetus and neonate,” Nature, 226, 1058-1059 (1970). E. R. De Kloet, P. Rosenfeld, J. A. Van Eikelen, et al., “Stress, 31. glucocorticoids and development,” Stress, 1, 1-19 (1996). S. G. Matthews, “Antenatal glucocorticoids and programming 32. of the developing CNS,” Pediat. Res., 47, 291-300 (2000). K. Fukumoto, T. Morita, T. Mayanagi, et al., “Detrimental 33. effects of glucocorticoids on neuronal migration during brain development,” Mol. Psychiat., 14, 1119-1131 (2009). S. M. Nair, T. R. Werkman, J. Craig, et al., “Corticosteroid 34. regulation of ion channel conductances and mRNA levels in individual hippocampal CA1 neurons,” J. Neurosci., 18, 2685- 2696 (1998). A. G. Reznikov, N. D. Nosenko, L. V. Tarasenko, et al., 35. “Neuroendocrine disorders in adult rats treated prenatally with hydrocortisone acetate,” Exp. Toxicol. Pathol., 60, 489- 497 (2008). T. Ohkawa, W. Rohde, F. Gotz, et al., “The effect of an acute 36. maternal stress on endorphin and growth hormone releasing factor in the rat fetus,” Exp. Clin. Endocrinol., 91, 35-42 (1988). I. S. Zagon and P. McLaughlin, “Identification of opioid 37. peptides regulating proliferation of neurons and glia in the developing nervous system,” Brain Res., 542, 318-323 (1991). Н. Д. Носенко, “Пренатальне застосування налтрексону 38. запобігає порушенням стресової реактивності гіпоталамо- гіпофізарно-адренокортикальної системи у щурів із синдромом пренатального стресу”, Ендокринологія, 13, № 1, 146-150 (2008). П. В. Сініцин, “Превентивний ефект пренатального 39. застосування дексаметазону і налтрексону щодо стрес- індукованих порушень норадренергічної реактивності ГГАС”, Ендокринологія, 12, 263 (2007). E. T. Piros, P. L. Prather, H. H. Loh, et al., “Ca40. 2+channel and adenylyl cyclase modulation by cloned mu-opioid receptors in GH3 cells,” Mol. Pharmacol., 47, 1041-1049 (1995). M. Lorentz, B. Hedlund, and P. Arhem, “Morphine activates 41. calcium channels in cloned mouse neuroblastoma cell lines,” Brain Res., 445, 157-159 (1988). L. Chen, S. Zou, X. Lou, and H. G. Kang, “Different stimulatory 42. opioid effects on intracellular Ca2+ in SH-SY5Y cells,” Brain Res., 882, 256-265 (2000). S. Esmaelli-Mahani, M. Fereidoni, M. Javan, et al., “Nifedipine 43. suppresses morphine-induced thermal hyperalgesia: Evidence for the role of corticosterone,” Eur. J. Pharmacol., 567, 95- 101 (2007).

Роль кальциевой сигнализации в развитии функциональных изменений гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, вызванных пренатальным стрессом

Репозитарії

Схожі ресурси