Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных

В обзоре рассматриваются новые данные литературы и ряд результатов собственных исследований, касающиеся физиологических и патологических эффектов сероводорода – газотрансмиттера, который в последнее время привлекает усиленное внимание....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2011
Автори:	Вараксин, А.А., Пущина, Е.В.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2011
Назва видання:	Нейрофизиология
Теми:	Обзоры
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68406
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных / А.А. Вараксин, Е.В. Пущина // Нейрофизиология. — 2011. — Т. 43, № 1. — С. 73-84. — Бібліогр.: 90 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-68406
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-684062014-09-23T03:01:51Z Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных Вараксин, А.А. Пущина, Е.В. Обзоры В обзоре рассматриваются новые данные литературы и ряд результатов собственных исследований, касающиеся физиологических и патологических эффектов сероводорода – газотрансмиттера, который в последнее время привлекает усиленное внимание. В огляді розглядаються нові дані літератури та низка результатів власних досліджень щодо фізіологічних і патологічних ефектів сірководню, котрий в останній час привертає посилену увагу. 2011 Article Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных / А.А. Вараксин, Е.В. Пущина // Нейрофизиология. — 2011. — Т. 43, № 1. — С. 73-84. — Бібліогр.: 90 назв. — рос. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68406 612:611.8 ru Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Вараксин, А.А. Пущина, Е.В. Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных Нейрофизиология
description	В обзоре рассматриваются новые данные литературы и ряд результатов собственных исследований, касающиеся физиологических и патологических эффектов сероводорода – газотрансмиттера, который в последнее время привлекает усиленное внимание.
format	Article
author	Вараксин, А.А. Пущина, Е.В.
author_facet	Вараксин, А.А. Пущина, Е.В.
author_sort	Вараксин, А.А.
title	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных
title_short	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных
title_full	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных
title_fullStr	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных
title_full_unstemmed	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных
title_sort	сероводород как регулятор системных функций у позвоночных
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2011
topic_facet	Обзоры
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68406
citation_txt	Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных / А.А. Вараксин, Е.В. Пущина // Нейрофизиология. — 2011. — Т. 43, № 1. — С. 73-84. — Бібліогр.: 90 назв. — рос.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT varaksinaa serovodorodkakregulâtorsistemnyhfunkcijupozvonočnyh AT puŝinaev serovodorodkakregulâtorsistemnyhfunkcijupozvonočnyh
first_indexed	2025-07-05T18:16:03Z
last_indexed	2025-07-05T18:16:03Z
_version_	1836831855503998976
fulltext	НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 1 73 УДК 612:611.8 А. А. ВАРАКСИН1, Е. В. ПУЩИНА1 СЕРОВОДОРОД КАК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНЫХ ФУНКЦИЙ У ПОЗВОНОЧНЫХ Поступила 23.01.11 В обзоре рассматриваются новые данные литературы и ряд результатов собственных исследований, касающиеся физиологических и патологических эффектов сероводоро- да – газотрансмиттера, который в последнее время привлекает усиленное внимание. Сероводород в организме синтезируется из цистеина c помощью пиридоксаль-5′- фосфатзависимых ферментов цистатионин β-синтазы (CBS) или цистатионин γ-лиазы (CSE). Под его воздействием активируются АТФ-зависимые калиевые каналы (КАТР) в гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, кардиомиоцитах и β-клетках поджелудоч- ной железы, что определяет существенную роль данного агента в регуляции сосудисто- го тонуса и сократительной активности кардиомиоцитов, в процессах нейропередачи и секреции инсулина. Рассматривается возможная роль Н2S-продуцирующих систем в патогенезе артериальной и легочной гипертензии, болезни Альцгеймера, цирроза пече- ни. Описание некоторых аспектов действия сероводорода «вне нервной системы», воз- можно, также вызовет интерес у читателя, поскольку позволит полнее представить роль этого газотрансмиттера в контроле системных функций. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сероводород, газотрансмиттеры, висцеральные системы. 1Институт биологии моря им. А. В. Жирмунского ДВО РАН, Владивосток (РФ). Эл. почта: anvaraksin@mail.ru (А. А. Вараксин); puschina@mail.ru (Е. В. Пущина). ВВЕДЕНИЕ В настоящее время появляется все больше свиде- тельств того, что пути передачи сигналов в процессе регуляции гомеостаза у наиболее высокоорганизо- ванных животных – позвоночных – многочислен- ны и разнообразны. Существенную роль в данном аспекте играют моноксид (оксид) азота (NO), мо- ноксид углерода (СО) и сульфид водорода (серово- дород, H2S). Эти газообразные (в нерастворенном состоянии) посредники, квалифицируемые как га- зотрансмиттеры [1], в то же время могут являться весьма высокотоксичными агентами. Сформулиро- ваны ряд критериев, которым должны соответство- вать газотрансмиттеры. В свободном состоянии они существуют в виде газов, их молекулы свободно проникают сквозь биологические мембраны, ука- занные соединения вырабатываются эндогенно, их синтез регулируeтся ферментами, они осуществля- ют определенные функции, будучи в физиологиче- ских концентрациях, и имеют специфические кле- точные и молекулярные мишени [1]. В отличие от традиционных исследований процессов сигнализа- ции при нейро- и эндокринных взаимодействиях, изучение межклеточных коммуникаций, обеспе- чиваемых газообразными посредниками, началось сравнительно недавно. NO стал первым газотранс- миттером, идентифицированным в пионерных ис- следованиях на изолированных кровеносных сосу- дах [2]. H2S первоначально был описан как фактор, участвующий в модуляции нейронной активности [3]; позднее были установлены его вазорелаксант- ные свойства [4]. Несмотря на несколько запозда- лое начало изучения физиологии газотрансмит- теров, сейчас они безоговорочно признаются как биологически высокозначимые и клинически важ- ные посредники [5]. МЕТАБОЛИЗМ H2S В ОРГАНИЗМЕ Cубстратом синтеза эндогенного H2S является се- росодержащая аминокислота L-цистеин, извлека- емая из пищи или синтезируемая из L-метионина путем так называемой транссульфурации c образо- ванием гомоцистеина в качестве промежуточного ОБЗОРЫ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 174 А. А. ВАРАКСИН, Е. В. ПУЩИНА продукта. Существуют два главных пути катабо- лизма цистеина [6]. Одним из них является окисле- ние SH-группы диоксигеназой цистеина в цистеин сульфинат, который может декарбоксилироваться, трансформируясь в гипотаурин, или превращаться в пируват и сульфит. Последний затем окисляется сульфитоксидазой до сульфата. Второй путь связан с удалением атома серы из молекулы цистеина без окисления этого атома с последущим его включе- нием в синтез H2S. Данные процессы катализиру- ются цистатионин-β-синтазой (CBS, НФ 4.2.1.22) и цистатионин-γ-лиазой (CSE, НФ 4.4.1.1). Оба фер- мента зависимы от пиридоксаль 5′-фосфата (вит- амина В6), но механизмы синтеза H2S с их участи- ем различаются. CSE катализирует превращение цистеина в тиоцистеин, пируват и аммоний; тио- цистеин затем неферментным путем разлагается на цистеин и H2S [7]. Основной механизм образования H2S с участием CBS связан с конденсацией гомоци- стеина и цистеина, что приводит к образованию ци- статионина; при этой реакции высвобождается H2S. CBS и CSE широко распространены в тканях, одна- ко CBS является главным источником H2S в ЦНС, а CSE является основным H2S-продуцирующим ферментом в сердечно-сосудистой системе (ССС). В некоторых органах, таких как печень и почки, в синтезе H2S принимают участие оба фермента. В мозгу позвоночных активность CBS под дей- ствием электрической стимуляции и глутамата бы- стро повышается [8]. S-аденозилметионин, про- межуточный продукт метаболизма метионина и основный донор метильных групп, является ал- лостерическим активатором CBS. По-видимому, в регуляции образования H2S в мозгу участвуют по- ловые стероидные гормоны: активность CBS и уро- вень H2S у самцов крыс выше, чем у самок, а ка- страция мышей приводит к снижению образования H2S [8, 9]. Катаболизм H2S мало исследован, и бóльшая часть данных в этом аспекте получена с использо- ванием экзогенного H2S. H2S быстро окисляется в митохондриях в тиосульфат, который далее превра- щается в сульфит и сульфат. Окисление H2S в тио- сульфат, очевидно, связано с транспортом электро- нов в процессе митохондриального дыхания [10]. Превращение тиосульфата в сульфит катализирует- ся роданезой (НФ 2.8.1.1), которая переносит серу с тиосульфата на цианид или другие акцепторы. Образующийся при этой реакции сульфит быстро окисляется в сульфат сульфитоксидазой. Таким об- разом, в организме основным конечным продуктом метаболизма H2S является сульфат. Тиосульфат в моче считается специфическим маркером H2S, по- скольку известно, что бóльшая часть сульфата в моче образуется при окислении цистеина цисте- индиоксигеназой [11]. Другой путь метаболизма H2S основывается на его метилировании тиол-S- метилтрансферазой с продукцией метилмеркапта- на и диметилсульфида [12]. Эта реакция протекает главным образом в цитозоле. Кроме того, H2S мо- жет связываться с метгемоглобином c формирова- нием сульфгемоглобина. H2S В НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ Показано, что гомогенаты мозга in vitro способны продуцировать H2S [3]. В гиппокампе и мозжечке крыс и рыб был обнаружен высокий уровень экс- прессии CBS. В наших исследованиях было уста- новлено, что у лосося-симы Oncorhynchus masou CBS маркирует нейроны ретикулярной формации (см. рисунок, А), сосуды (Б), нейроны вентрально- го спинального столба (Д) и лиановидные волокна в мозжечке (Е). Показано, что эндогенный H2S по- вышает чувствительность НМДА-рецепторов к глу- тамату [13]. Подобная активация данных рецепто- ров обусловливает долговременную потенциацию (ДВП) в гиппокампе. Механизмы, посредством кото- рых H2S стимулирует функцию НМДА-рецепторов, пока неизвестны. Предполагается, что H2S модули- рует редокспотенциал тиоловых групп на внекле- точных доменах НМДА-рецепторов и активирует их за счет своих восстанавливающих свойств. Внутриклеточно H2S формирует ответ, опосре- дованный НМДА-рецепторами, путем усиления продукции цAMФ [14]. Экзогенный H2S повыша- ет продукцию цAMФ в первичной культуре нейро- нов мозга, в мозжечке и глиальных клетках [13]. При развитии феномена ДВП цAMФ активирует цAMФ-зависимую протеинкиназу [15]. Показано, что H2S способен регулировать актив- ность ГАМКВ-рецепторов, расположенных пре- и постсинаптически [16]. Стимуляция постсинапти- ческих рецепторов ГАМК индуцирует долговре- менную депрессию постсинаптической передачи. Это связано с повышением уровня К+ и является существенным фактором в тонкой настройке тор- мозной нейропередачи. В нейронах дорсального ядра шва и зоне CA1 гиппокампа H2S участвует в индукции гиперполяризации, увеличивая приток K+ через ATФ-зависимые калиевые каналы (KATP). НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 1 75 СЕРОВОДОРОД КАК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНЫХ ФУНКЦИЙ У ПОЗВОНОЧНЫХ Иммуногистохимическое выявление цистатионин-β-синтазы (CBS) в ЦНС и сосудах головного мозга лосося-симы Oncorhynchus masou и карпа Cyprinus carpio. А – CBS-иммунопозитивные клетки (указаны черными стрелками) и капилляры (указаны белыми стрелками) в крупноклеточной ретикулярной формации продолговатого мозга симы; Б – CBS-иммунопозитивные сайты в сосудах мозга симы (указаны белыми стрелками); В – CBS-иммунопозитивные глиоциты в перивентрикулярной области мозга карпа (клетки указаны мелкими стрелками); Г – CBS-иммунопозитивные глиоциты карпа при большем увеличении; Д – CBS-иммунопозитивные нейроны спинного мозга симы (указаны черными стрелками); Е – CBS-иммунопозитивные лиановидные волокна в коре мозжечка симы (указаны мелкими стрелками). КП – клетка Пуркинье, ГС – гранулярный слой мозжечка. На рисунке приведены результаты собственных исследований. Імуногістохімічне виявлення цистатіонін-β-синтази (CBS) у ЦНС та судинах головного мозку лосося-сіми Oncorhynchus masou й коропа Cyprinus carpio. А В Д Б Г Е ГС КП 100 мкм 200 мкм 50 мкм 50 мкм 50 мкм 50 мкм НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 176 А. А. ВАРАКСИН, Е. В. ПУЩИНА H2S также участвует в регуляции кровяного давле- ния посредством влияния на KATP-каналы в нейро- нах гипоталамуса [17]. В пресинаптических сайтах ГАМКВ-рецепторы регулируют высвобождение ГАМК и L-глутамата путем блокирования потенциалзависимых каль- циевых каналов. Таким образом, H2S, активируя ГАМКВ-рецепторы, в существенной степени за- действован в поддержание равновесия между про- цессами возбуждения и торможения в мозгу. Ряд авторов считают, что H2S является основным моду- лятором кальциевого гомеостаза в нейронах, акти- вируя поступление кальция в цитозоль через каль- циевые каналы L-типа [18]. Кроме участия в процессах нейромодуляции, H2S вовлечен в защиту нейронов от окислительно- го стресса. Известно, что восстановленный глута- тион выполняет роль одного из основных антиок- сидантных протекторов мозга. Эта протективная функция реализуется путем интенсивного захвата свободных радикалов и других реактивных групп, удаления пероксида водорода и липидных перокси- дов; данные процессы предотвращают окисление других биомолекул [19]. В условиях in vitro H2S проявляет нейропротективные свойства, сходные с таковыми глутамата. В условиях эксперимента введение донора H2S NaHS приводит к увеличению количества глутатиона в результате повышения ак- тивности γ-глутамилцистеинсинтазы и скорости транспорта цистеина. Показано, что увеличение содержания глутатиона защищает нейроны от про- граммируемой клеточной смерти (апоптоза) в усло- виях окислительного стресса, запускаемого анор- мальным повышением концентрации L-глутамата. H2S играет важную нейромодуляторную роль в глиальных клетках. Астроциты необходимы для поддержания нормальных физиологических свойств нейронов, поскольку эти глиальные эле- менты способны регулировать кислотно-щелочной гомеостаз и поглощать различные нейротрансмит- теры, включая L-глутамат [20]. В отличие от ней- ронов, передающих сигналы в основном путем ге- нерации потенциалов действия (ПД), астроциты и другие глиальные клетки «общаются» друг с дру- гом посредством кальциевой сигнализации. На данном феномене в значительной мере базируется модуляция состояний нейронов и сосудов [20, 21]. Показано, что экзогенный H2S вызывает кальцие- вые волны в первичной культуре астроцитов и пе- реживающих срезах гиппокампа. Микроглиальные клетки, как известно, могут быть активированы многими внешними воздей- ствиями [22]. Предполагается, что изменения со- стояния микроглии являются существенными па- тогенетическими факторами развития болезней Альцгеймера [23] и Паркинсона [24]. Экзогенный H2S обратимо увеличивает содержание внутрикле- точного кальция ([Ca2+]i) в микроглиальных клет- ках за счет высвобождения его из внутриклеточных депо и поступления в клетку через плазматиче- скую мембрану [25]. Поскольку H2S, как и другие газотрансмиттеры, способен к быстрой диффузии, предполагается, что он может играть важную роль в активации обширных популяций микроглиоци- тов, повышая в соседствующих клетках внутрикле- точный уровень кальция. Известно, что при многих нейропатологических состояниях формируются воспалительные отве- ты, опосредуемые активацией иммунных, нервных и глиальных клеток. Активированные глиальные клетки, выделяющие различные про- и антивос- палительные хемокины, ответственны за инициа- цию активности иммунных клеток, их инфильтра- цию и координацию их активности в мозгу [26]. Активированные микроглиальные клетки проду- цируют и выделяют провоспалительные факторы, такие как NO, фактор некроза опухолей (TNF) и интерлейкин-1β, которые впоследствии способны повышать степень повреждения тканей и вызывать гибель клеток [23]. УЧАСТИЕ H2S В ПОСТНАТАЛЬНОМ МОРФОГЕНЕЗЕ ЦНС В перивентрикулярной области продолговатого мозга, вентральной и латеральной зонах мозжеч- ка карпа Cyprinus carpio были выявлены клетки, лишенные отростков (очевидно, глиальные), ко- торые оказались высокоиммунореактивными по отношению к важнейшему ферменту, задейство- ванному в синтез H2S – CВS (см. рисунок, В, Г). CBS-иммунореактивные клетки в ЦНС карпа рас- положены в перивентрикулярной зоне, соответ- ствующей области первичной пролиферации. Раз- меры таких клеток, их местоположение в мозгу и взаимоотношение с H2S-продуцирующими ней- ронами указывают на то, что в перивентрикуляр- ной зоне мозга присутствует H2S-продуцирующая глия [27]. Поскольку в настоящее время установ- лено [28], что некоторые нейротрансмиттеры, ло- кализованные в клетках-предшественницах пери- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 1 77 СЕРОВОДОРОД КАК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНЫХ ФУНКЦИЙ У ПОЗВОНОЧНЫХ вентрикулярной области мозга, могут выступать в качестве регуляторов процесса неэмбрионального нейрогенеза (adult neurogenesis), предположение о том, что H2S, подобно NO, может также выступать в качестве регулятора постнатального нейрогенеза, представляется вполне уместным [27]. Результаты недавних исследований показа- ли, что нейроны вскоре после их образования из клеток-предшественниц и задолго до формиро- вания межнейронных связей и начала синаптоге- неза начинают секретировать характерные сиг- нальные молекулы [29]. В качестве таких молекул могут выступать нейропептиды, ферменты синтеза «классических» нейромедиаторов и NO, трансмем- бранные и везикулярные транспортеры. Большая часть сигнальных молекул участвуют в аутокрин- ной и паракринной регуляции дифференцировки нейронов-мишеней, выступая в качестве морфоге- нетических или транскрипционных факторов [29]. Показано, что NO играет роль сигнального агента, регулирующего процессы направленного роста ак- сонов и дендритов, а также миграцию дифференци- рующихся нейронов [30]. У млекопитающих вре- мя действия сигнальных молекул ограничивается определенными периодами онтогенеза, во время которых реализуется долгосрочное морфогенети- ческое влияние на дифференцировку нейронов- мишеней и экспрессию специфического фенотипа [31]. У рыб же процессы постнатального нейро- и глиогенеза в перивентрикулярной области идут и во взрослом состоянии [32]. Результаты проведен- ных ранее исследований показали наличие NADPH- позитивных и NOS-иммунореактивных клеток в пе- ривентрикулярных областях мозга тихоокеанского лосося-симы (Oncorhynchus masou). У карпообраз- ных в перивентрикулярной области активность NADPH-NOS не выявляется; по-видимому, в дан- ной области мозга карпа в качестве сигнальной мо- лекулы может выступать H2S [33]. H2S И РАЗМНОЖЕНИЕ С использованием иммуногистохимических мето- дов было обнаружено, что распределение CBS и CSE в семеннике крысы различно. СВS выявляет- ся преимущественно в клетках Лейдига, а также в клетках Сертоли и половых клетках, находящихся на разных стадиях развития, в то время как CSE – в клетках Сертоли и сперматогониях [34]. В яичнике мыши CBS экспрессируется в фолликулярных клет- ках на всех стадиях развития фолликула. В поздних антральных фолликулах CBS-иммунореактивный белок отмечается в гранулезных клетках, примыка- ющих к антруму, и в кулумусных клетках, располо- женных вокруг ооцита, в котором экспрессии CBS не наблюдается [35]. Предполагается, что высокий уровень экспрес- сии CBS в клетках кулумуса интенсифицирует синтез глутатиона, защищающего данные клеточ- ные элементы от действия свободных радикалов. Снижение экспрессии CBS при культивировании закончивших рост ооцитов in vitro вызывает за- держку созревания последних [36]. В ходе процес- са оплодотворения глутатион принимает участие в деконденсации ядерного материала сперматозоида, что является необходимым условием формирова- ния мужского пронуклеуса [37]. Как и NO, H2S участвует в регуляции эрекции. Интракавернозное введение NaHS вызывает зна- чительное увеличение размеров полового члена у крыс и повышение давления внутри каверноз- ных тел, а пропаргилглицин значительно подавля- ет эти процессы [38]. Позднее было показано, что гладкие мышцы corpus cavernosum способны эндо- генно синтезировать H2S, который демонстрирует проэректальный фармакологический эффект. Ин- гибиторы CBS значительно усиливают вызванное норадреналином сокращение гладких мышц cor- pus cavernosum и не оказывают заметного действия на NO-эргическую релаксацию в препаратах этих мышц, сокращение которых было предварительно вызвано норадреналином. Предполагается, что дей- ствие H2S на эректальную функцию у млекопита- ющих протекает с участием цАМФ [39]. Результа- ты исследования гладких мышц матки беременных крыс свидетельствуют о том, что под действием до- нора Н2S гидросульфида натрия (NaHS) спонтан- ные сокращения миометрия ослабляются. H2S И РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИЙ ССС Основным H2S-продуцирующим ферментом в пре- делах ССС является CSE. Результаты иммуногисто- химических исследований и применения обратной полимеразной цепной реакции показали, что CSE экспрессируется в гладкомышечных клетках сосудов и не обнаруживается в эндотелиальных клетках [40]. Блокатор каналов KATP глибенкламид ослабляет гипотензивное действие H2S in vivo и сосудорас- ширяющее действие in vitro [40]. Согласно данным НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 178 А. А. ВАРАКСИН, Е. В. ПУЩИНА электрофизиологических исследований с примене- нием метода “patch-clamp”, H2S увеличивает KATP- опосредуемый ток и индуцирует гиперполяриза- цию в изолированных гладкомышечных клетках сосудов [41, 42]. Ингибиторы CSE снижают прово- димость KATP-каналов, что служит подтверждением участия эндогенного H2S в поддержании функцио- нирования калиевых каналов на базисном уровне. Таким образом, H2S обеспечивает релаксацию сте- нок кровеносных сосудов в результате открывания ATФ-зависимых калиевых каналов в гладкомышеч- ных клетках этих сосудов. В отличие от прямого действия на гладкомы- шечные клетки, H2S-индуцированная вазорелак- сация, зависящая от эндотелия, не связана с влия- ниями на KATP-каналы [41]. NO также активирует KATP-каналы, но этот эффект опосредован цикличе- ским гуанозинмонофосфатом (цГМФ) [43]. Таким образом, для H2S, очевидно, характерен уникаль- ный механизм действия на сосуды, не свойствен- ный другим известным газовым трансмиттерам – NO и CO. Образование эндогенного H2S из цистеина уси- ливается под влиянием тестостерона. Этот гормон in vitro вызывает дозозависимую вазодилатацию аорты у крысы. Предполагается, что его действие связано с модуляцией ферментативной активно- сти CSE [44]. Интересно, что синтез H2S в глад- комышечных клетках сосудов и вазорелаксирую- щие свойства данного агента характерны для всех исследованных к настоящему времени позвоноч- ных – рыб, амфибий, рептилий, птиц и млекопи- тающих. Очевидно, H2S является физиологически более древним сигнальным агентом, чем NO; ва- зорелаксирующие свойства последнего впервые проявляются лишь на стадии эволюции, соответ- ствующей амфибиям [45, 46]. Как предполагает- ся, H2S даже в низких дозах может индуцировать вазоконстрикцию, что связано с изменением уров- ня эндотелиального NO. В условиях параллельно- го действия доноров H2S и NO показано, что при этом угнетаются сосудорасширяющие эффекты NO in vitro и его гипотензивное действие in vivo. До- нор H2S (NaHS) в низких концентрациях модулиру- ет NO-зависимые эффекты ацетилхолина и гиста- мина, не оказывая влияния на сосудорасширяющее действие изопреналина [47]. Таким образом, H2S в пределах ССС в целом противодействует влияниям NO. Предполагается, что H2S участвует в регуля- ции гемодинамики, воздействуя на барорецептор- ные рефлексы. В миокарде экспрессируется мРНК CBS; таким образом, H2S может эндогенно проду- цироваться в сердце. Влияние NaHS подавляет со- кратительную способность сердечной мышцы и снижает частоту сердечных сокращений in vitro и in vivo. Эти эффекты уменьшаются, но полностью не устраняются под воздействием ингибитора KATP- каналов глибенкламида [48]. При эксперименталь- ном моделировании инфаркта миокарда у крыс CBS-иммунореактивный белок выявляется в обла- сти ишемии. В условиях гипоксии количество по- гибающих гладкомышечных клеток в желудочках сердца проградиентно возрастает. Предваритель- ная обработка миокарда раствором NaHS повыша- ла жизнеспособность таких клеток, тогда как про- паргилглицин оказывал противоположный эффект. По мнению Жу и соавт. [49], у крыс с эксперимен- тальным инфарктом миокарда эндогенный H2S об- ладает явным кардиопротективным действием. H2S В ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ CBS и CSE экспрессируются в слизистой оболочке желудка; эндогенный H2S, очевидно, является про- тективным фактором при повреждениях этой обо- лочки. Ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты обусловливают снижение экспрессии гена CSE и подавление про- дукции H2S в слизистой оболочке желудка. Замед- ление кровотока в сосудах желудка, вызываемое у крыс ацетилсалициловой кислотой и нестероидны- ми противовоспалительными препаратами, устра- няется после введения NaHS [50]. NaHS снижает адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия сосудов и инфильтрацию слизистой оболочки лейкоцита- ми, нормализует повышенную экспрессию TNF-α и усиливает синтез простагландина E2 [50]. Пока- зано, что H2S подавляет спонтанные или индуци- рованные ацетилхолином сокращения стенки под- вздошной кишки у различных видов животных, и это влияние устраняется глибенкламидом – блока- тором KATP-каналов [4, 51, 52]. CBS и CSE были выявлены с помощью иммуно- гистохимических методик в подслизистом и меж- мышечном нервных сплетениях толстой кишки у морской свинки и человека. Аппликации NaHS или L-цистеина стимулируют секрецию хлоридов тка- нями слизистой оболочки прямой кишки морской свинки и человека. Это влияние блокировалось под воздействием тетродотоксина, блокатора TRPV1- рецепторов капсазерина, а также в результате де- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 1 79 СЕРОВОДОРОД КАК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНЫХ ФУНКЦИЙ У ПОЗВОНОЧНЫХ сенситизации афферентных нервов капсаицином. Таким образом, H2S генерируется в энтераль- ной нервной системе и действует на обладающие TRPV1-рецепторами сенсорные нервные оконча- ния, что приводит к интенсификации секреторной и моторной функций кишечника [53]. При экспериментальной колоректальной дис- тензии NaHS дозозависимо снижал болевую чув- ствительность. Это действие, очевидно, не связа- но исключительно с релаксацией мышц ободочной и прямой кишек; антиноцицептивный эффект, ве- роятно, обусловливался влиянием H2S на процессы нейропередачи. Показано, что экспериментальные колиты сопровождаются повышенной экспрессией CBS и CSE в слизистой оболочке толстой кишки и увеличением экспрессии CSE в спинном мозгу. Воздействие NaHS заметно снижает гипералгезию у животных с колитами [52]. H2S снижает интенсивность вазоконстрикции, индуцированной норадреналином в печени, при- чем как у здоровых крыс, так и у животных с экс- периментальным циррозом [54]. Было показано, что CSE экспрессируется в гепатоцитах и звездча- тых клетках печени. H2S влияет на изолированные звездчатые клетки, вызывая релаксацию стенок микрососудов печени. Экспериментальный цир- роз, индуцированный перевязкой желчного прото- ка или действием тетрахлорида углерода, связан с понижением экспрессии CSE, уменьшением про- дукции H2S в гомогенатах ткани печени и сниже- нием концентрации H2S в плазме крови [54]. Ре- лаксирующее действие экзогенного L-цистеина на печеночные звездчатые клетки и микрососуды пе- чени у животных с экспериментальным циррозом ослаблено по сравнению с аналогичным эффектом у контрольных крыс [55]. У животных и людей с циррозом резистентность сосудов печени к дей- ствию H2S повышена. Имеющиеся сведения позво- ляют предполагать, что дефицит H2S может быть одним из факторов развития портальной гипертен- зии [56]. Введение NaHS снижает выделение желчи и экскрецию бикарбонатов, а блокирование продук- ции эндогенного H2S пропаргилглицином приводит к противоположному эффекту [57]. Известно, что слизистая толстой кишки постоян- но подвергается действию H2S, производимого из сульфатов пищи бактериями-комменсалами. Пред- полагают, что избыток H2S бактериального проис- хождения может вызывать различные заболевания толстой кишки, включая язвенный колит и колорек- тальный рак [58]. Было показано, что H2S стиму- лирует пролиферацию эпителиальных клеток ки- шечника крысы в культуре [59]. Слизистая толстой кишки способна метаболизировать H2S (что обу- словлено высоким уровнем экспрессии роданезы в энтероцитах) и в какой-то мере адаптироваться к избытку данного агента [48]. Экспрессия родане- зы в кишке под влиянием H2S усиливается; уровень этого фермента в кишечнике при развитии язвен- ного колита или колоректального рака ниже, чем у здоровых организмов [61]. H2S угнетает секрецию инсулина в поджелудоч- ной железе. Считается, что в регуляции секреции инсулина главную роль играют KATP-каналы в мем- бранах панкреатических β-клеток [62]. Увеличе- ние содержания глюкозы приводит к накоплению ATФ в этих клетках, блокированию KATP-каналов, деполяризации плазматической мембраны, повы- шению поступления кальция и усилению секреции инсулина. Введение в клетки инсулиномы INS-1E крысы аденовируса, содержащего в себе ген CSE, и экзогенного H2S угнетает процесс выделения ин- сулина, индуцированный повышением уровня глю- козы. Снижение же концентрации эндогенного H2S под действием пропаргилглицина оказывало про- тивоположный эффект [63]. Таким образом, имею- щиеся сведения позволяют полагать, что H2S угне- тает секрецию инсулина. Известно, что концентрация цистеина в плазме и экспрессия CBS и CSE в различных тканях у паци- ентов с сахарным диабетом повышены [64]. Хотя содержание H2S в плазме у крыс с диабетом не из- меняется, в гомогенатах тканей поджелудочной же- лезы и печени таких животных отмечается его уси- ленный синтез. Экспрессия CBS в поджелудочной железе у животных с диабетом относительно повы- шена [65]. РОЛЬ H2S В ПАТОЛОГИИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Значение H2S для патологии нервной системы. По- казано, что выделение тиосульфата с мочой у па- циентов с синдромом Дауна повышено. Поскольку тиосульфат является конечным продуктом метабо- лизма H2S, предполагается, что у пациентов с син- дромом Дауна продукция H2S усилена [66]. Весьма вероятно, что избыток H2S оказывает токсическое влияние на нейроны за счет либо угнетения син- теза цитохромоксидазы, либо усиления активации НМДА-рецепторов; оба данных эффекта входят в НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 180 А. А. ВАРАКСИН, Е. В. ПУЩИНА число факторов, обусловливающих задержку ум- ственного развития у пациентов с трисомией по 21-й хромосоме [67]. Воздействия экзогенного цистеина и NaHS уве- личивают, а введения ингибиторов CSE и CBS сни- жают объем инфаркта мозга, вызванного односто- ронним перекрытием средней мозговой артерии. Высокий уровень цистеина, связанный с повышен- ным содержанием H2S, отрицательно влияет на со- стояние пациентов с ишемическим шоком [68]. Однако H2S может проявлять и защитные свой- ства в отношении нейронов. В частности, H2S в определенной степени защищает нейроны от ней- ротоксического действия глутамата. Повышенная продукция глутамата наблюдается при ишемии мозга, эпилептических припадках или травмах. Нейротоксический эффект избытка этого пере- датчика обычно проявляется в условиях длитель- ной активации его рецепторов. Однако глутамат может вызывать и окситоз нейронов независи- мо от влияния на рецепторы данного трансмитте- ра. Этот механизм повреждения основывается на угнетении транспорта цистина в нейроны систе- мой хс -. Внеклеточный глутамат блокирует такой обмен, что приводит к дефициту внутриклеточно- го цистеина и подавлению синтеза глутатиона; по- добная ситуация делает клетку более чувствитель- ной к окислительному стрессу. NaHS увеличивает внутриклеточную концентрацию восстановленно- го глутатиона и повышает концентрацию цистеи- на и γ-глутамилцистеина (предшественника глута- тиона) в нейронах коры мозга крысы in vitro [69]. Механизм, посредством которого H2S стимулиру- ет транспортировку системой хс –, пока неизвестен. Показано, что протективный эффект H2S устраня- ется блокаторами KATP-каналов [70]. Стимуляция афферентных сенсорных нервов мо- жет вызывать воспалительные процессы, связан- ные с выделением субстанции Р, нейрокинина-А и пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP). Эти медиаторы, выделяемые в сердечно- сосудистой и дыхательной системах, индуцируют развитие серии воспалительных ответов, которая включает в себя вазодилатацию, бронхоконстрик- цию, секрецию слизи и выход белков плазмы, при- водящий к отеку. NaHS, подобно капсаицину, ин- тенсифицирует выделение субстанции Р и CGRP из сенсорных нервов в воздухоносных путях морской свинки [71]. Интересно, что интраперитонеальная инъекция NaHS здоровым мышам вызывает значи- тельную воспалительную реакцию, сопровождаю- щуюся увеличением концентрации субстанции Р, противовоспалительных цитокинов, TNF-α и IL- 1β [72]. Указанные эффекты устранялись специ- фическими антагонистами рецепторов субстанции Р (NK1, CP-96,345). Воспалительный эффект H2S снимался капсазерином и не выявлялся у мышей с дефицитом субстанции Р и нейрокинина-А [73]. Эти данные указывают на то, что H2S может само- стоятельно индуцировать нейрогенное воспаление даже при отсутствии других повреждающих воз- действий. Роль H2S в патологии ССС. При эксперименталь- ном моделировании сердечно-сосудистой патоло- гии дефицит H2S обусловливает развитие артери- альной гипертензии. В экспериментах на крысах с гипертензией было обнаружено, что экспрессия мРНК CSE в стенке аорты и концентрация H2S в плазме крови в данных условиях снижены. Дефи- цит H2S, пониженная активность CSE и гипотен- зивный эффект введения доноров H2S выявляются при экспериментальной гипертензии, вызванной ингибированием NO-синтазы [74]. В условиях in vivo NaHS смягчает негативные функциональные и морфологические изменения сосудов у крыс в случае легочной гипертензии, вы- званной гипоксией или хроническим блокировани- ем NOS [75, 76]. Эти данные позволяют предпола- гать возможность прямого действия H2S на стенки сосудов легких. H2S ингибирует агрегацию тром- боцитов, подавляет пролиферацию гладкомышеч- ных клеток аорты человека, индуцирует их апоптоз и, таким образом, может ограничивать атероскле- ротические нарушения. Другой эффект H2S, имею- щий отношение к атерогенезу, связан с влиянием указанного агента на сосудистую воспалительную реакцию, которая существенно влияет на устойчи- вость кровяных бляшек и вероятность их отрыва [77–79]. У пациентов с гипертензией и/или атероскле- розом часто наблюдается кальцификация сосудов. Ее развитие снижает эластичность артерий, сти- мулирует тромбоз и делает более вероятным от- рыв кровяных бляшек. Кальцификация связана с трансформацией гладкомышечных клеток в остео- бластоподобные клетки. Этот процесс сопрово- ждается экспрессией щелочной фосфатазы и так называемых белков костной ткани – остеопонти- на, остеокальцина и остеонектина. Эксперимен- тальная кальцификация сосудов, индуцированная у крыс комбинированным введением витамина D и никотина, сопровождается снижениями экспрес- НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 1 81 СЕРОВОДОРОД КАК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНЫХ ФУНКЦИЙ У ПОЗВОНОЧНЫХ сии CSE, ее активности и уровня H2S в тканях стен- ки аорты. Экзогенный H2S предотвращает процесс кальцификации; свидетельством этого являются пониженное содержание кальция в сосудах, а так- же уменьшение активности кислой фосфатазы и экспрессии остеопонтина в условиях соответству- ющих опытов [80]. Значение H2S для процессов воспаления. Сеп- тический шок, который часто сопровождает сеп- сис, характеризуется генерализованной вазодила- тацией и гипотензией. Усиление продукции NO и CO, опосредованное индуцибельной NO-синтазой и гемоксигеназой-1 соответственно, способствует вазодилатации в данных условиях [81]. У крыс с экспериментальным септическим шоком, индуци- рованным перевязкой слепой кишки или введени- ем липополисахаридов, наблюдается повышенная продукция H2S в тканях сосудов [82]. Концентра- ция H2S в плазме отрицательно коррелирует с кро- вяным давлением и сократимостью миокарда, что предполагает определенную патогенную роль дан- ного агента в гемодинамическом коллапсе. Инду- цированная липополисахаридом гипотензия, оче- видно, связана с активаций KATP-каналов, поскольку частично устраняется глибенкламидом [83]. Пока- зано, что концентрация H2S в плазме крови у крыс с геморрагическим шоком увеличена, а ингибито- ры CSE и глибенкламид повышают артериальное давление у этих животных [84]. При септическом шоке, индуцированном пере- вязкой слепой кишки или введением липополиса- харидов, наблюдаются повышенные экспрессия CSE и ее активность в печени и почках [85, 86]. Таким образом, H2S не только способствует разви- тию гипотензии, но также усиливает воспалитель- ный ответ и нарушения в органах, связанные с сеп- сисом. Воздействие пропаргилглицина уменьшает интенсивность воспалительного ответа в печени и снижает смертность мышей с экспериментальным сепсисом. Повышение уровня эндогенного H2S уве- личивает активность миелопероксидазы в тканях и концентрацию TNF-α в плазме [86]. Результаты упомянутых выше исследований по- казывают, что H2S в целом является провоспалитель- ным медиатором. Однако механизмы, посредством которых H2S вызывает или усиливает воспаление, не выяснены. В экспериментах in vitro H2S демон- стрирует как про-, так и противовоспалительные эффекты. Na2S ингибирует индуцированный хемо- таксис и дегрануляцию полиморфноядерных лей- коцитов [87]. К тому же, доноры H2S ингибируют индуцированную аспирином адгезию лейкоцитов к эндотелию в венулах брыжейки у крыс, а инги- биторы продукции H2S усиливают адгезию лейко- цитов [88]. С другой стороны, NaHS ингибирует апоптоз изолированных нейтрофилов человека, не оказывая заметного влияния на их бактерицидные свойства. Интересно, что NaHS не влияет на жиз- неспособность эозинофилов и усиливает апоптоз лимфоцитов [89]. Липополисахариды, как и про- воспалительные цитокины, повышают экспрессию гена CSE, что, очевидно, является причиной воз- растания уровня H2S при различных воспалитель- ных состояниях [90]. Показано, что увеличение продукции H2S от- мечается в условиях не только сепсиса, но и ло- кализованных форм воспаления. Так, например, экспериментальный острый панкреатит у мы- шей, вызванный церулеином, связан с повышени- ем уровня экспрессии мРНК CSE в поджелудочной железе. Пропаргилглицин снижает повреждение ацинозных клеток и инфильтрацию в поджелу- дочной железе, нормализуя активность амилазы в плазме крови, и подавляет воспалительные процес- сы в легких [73]. А. А. Вараксін1, Є. В. Пущина1 СІРКОВОДЕНЬ ЯК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНИХ ФУНКЦІЙ У ХРЕБЕТНИХ 1 Інститут біології моря ім. А. В. Жирмунського ДСВ РАН, Владивосток (РФ). Р е з ю м е В огляді розглядаються нові дані літератури та низка ре- зультатів власних досліджень щодо фізіологічних і патоло- гічних ефектів сірководню, котрий в останній час привер- тає посилену увагу. Сірководень в організмі синтезується із цистеїну за допомогою піридоксаль-5′-фосфатзалежних ферментів цистатіонін β-синтази (CBS) або цистатіонін- γ-ліази (CSE). Під його дією активуються АТФ-залежні ка- лієві канали (КАТР) у гладеньком’язових клітинах судин, ней- ронах, кардіоміоцитах і β-клітинах підшлункової залози, що визначає істотну роль даного агента в регуляції судин- ного тонусу та скорочувальної активності кардіоміоцитів, у процесах нейропередачі та секреції інсуліну. Розглядається можлива роль Н2S-продукуючих систем у патогенезі арте- ріальної і легеневої гіпертензії, хвороби Альцгеймера, ци- розу печінки. Опис деяких аспектів дії сірководню «поза нервової системи», можливо, також викличе інтерес у чита- чів, оскільки дозволить повніше визначити роль цього газо- трансмітера в контролі системних функцій. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 182 А. А. ВАРАКСИН, Е. В. ПУЩИНА СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. R. Wang, “Two’s company, three’s a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter?” FASEB J., 16, 1792- 1798 (2002). 2. R. F. Furchgott and J. V. Zawadzki, “The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine,” Nature, 288, 373-376 (1980). 3. K. Abe and H. Kimura, “The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous neuromodulator,” J. Neurosci., 16, 1066- 1071 (1996). 4. R. Hosoki, N. Matsuki, and H. Kimura, “The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous smooth muscle relaxant in synergy with nitric oxide,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 237, 527-531 (1997). 5. K. R. Olson and J. A. Donald, “Nervous control of circulation – the role of gasotransmitters, NO, CO, and H2S,” Acta Histochemical., 111, 244-256 (2009). 6. M. H. Stipanuk, “Sulfur amino acid metabolism: pathways for production and removal of homocysteine and cysteine,” Annu. Rev. Nutr., 24, 539-577 (2004). 7. X. Chen, K. H. Jhee, and W. D. Kruger, “Production of the neuromodulator H2S by cystathionine beta-synthase via the condensation of cysteine and homocysteine,” J. Biol. Chem., 279, 52082-52086 (2004). 8. S. Awata, K. Nakayama, I. Suzuki, et al., “Changes in cystathionine gamma-lyase in various regions of rat brain during development,” Biochem. Mol. Biol. Int., 35, 1331-1338 (1995). 9. K. Eto, T. Asada, K. Arima, et al., “Brain hydrogen sulfide is severely decreased in Alzheimer’s disease,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 293, 1485-1488 (2002). 10. D. G. Searsy, “HS-:O2 oxidoreductase activity of Cu, Zn superoxide dismutase,” Arch. Biochem. Biophis., 334, 50-58 (1996). 11. S. Kage, S. Kashimura, H. Ikeda, et al., “Fatal and nonfatal poisoning by hydrogen sulfide at an industrial waste site,” J. Forens. Sci., 47, 652-655 (2002). 12. J. Furne, J. Springfield, T. Koenig, et al., “Oxidation of hydrogen sulfide and methanethiol to thiosulfate by rat tissues: a specialized function of the colonic mucosa,” Biochem. Pharmacol., 6, 255-259 (2001). 13. H. Kimura, “Hydrogen sulfide induces cyclic AMP and modulates the NMDA receptor,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 267, 129-133 (2000). 14. P. K. Moore, M. Bhatia, and S. Moochhala, “Hydrogen sulfide: from the smell of the past to the mediator of the future?” Trends Pharmacol. Sci., 24, 609-611 (2003). 15. T. Abel, P. V. Nguyen, M. Barad, et al., “Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of LTP and in hippocampus- based long-term memory,” Cell, 88, 615-626 (1997). 16. Y. Han, J. Qin, X. Chang, et al., “Modulating effect of hydrogen sulfide on gamma-aminobutyric acid B receptor in recurrent febrile seizures in rats,” Neurosci. Res., 53, 216-219 (2005). 17. G. S. Dawe, S. P. Han, J. S. Bian, and P. K Moore, “Hydrogen sulphide in the hypothalamus causes an ATP-sensitive K+ channel-dependent decrease in blood pressure in freely moving rats,” Neuroscience, 152, 169-177 (2008). 18. M. A. García-Bereguiaín, A. K. Samhan-Arias, F. J. Martín- Romero, and C. Gutiérrez-Merino, “Hydrogen sulfide raises cytosolic calcium in neurons through activation of L-type Ca2+ channels,” Antioxid. Redox. Signal., 10, 31-42 (2008). 19. G. Wu, Y. Z. Fang, S. Yang, et al., “Glutathione metabolism and its implications for health,” J. Nutr., 134, 489-492 (2004). 20. R. C. Koehler, D. Gebremedhin, and D. R. Harder, “Role of astrocytes in cerebrovascular regulation,” J. Appl. Physiol., 100, 307-317 (2006). 21. K. Braet, L. Cabooter, K. Paemeleire, and L. Leybaert, “Calcium signal communication in the central nervous system,” Biol. Cell, 96, 79-91 (2004). 22. K. Farber and H. Kettenmann, “Physiology of microglial cells,” Brain Res. –Brain Res. Rev., 48, 133-143 (2005). 23. M. Wojtera, B. Sikorska, T. Sobow, and P. P. Liberski, “Microglial cells in neurodegenerative disorders,” Folia Neuropathol., 43, 311-321 (2005). 24. Y. S. Kim and T. H. Joh, “Microglia, major player in the brain inflammation: their roles in the pathogenesis of Parkinson’s disease,” Exp. Mol. Med., 38, 333-347 (2006). 25. S.W. Lee, Y. S. Hu, L. F. Hu, et al., “Hydrogen sulphide regulates calcium homeostasis in microglial cells,” Glia, 54, 116-124 (2006). 26. M. C. Morale, P. A. Serra, F. L’Episcopo, et al., “Estrogen, neuroinflammation and neuroprotection in Parkinson’s disease: glia dictates resistance versus vulnerability to neurodegeneration,” Neuroscience, 138, 869-878 (2006). 27. Е. V. Pushchina, A. A. Varaksin, and D. K. Obukhov, “Cystathionine β-synthase in the CNS of masu salmon Oncorhynchus masou (Salmonidae) and carp Cyprinus carpio (Cyprinidae),” Neurochem. J., 5, 24-34 (2011). 28. J. C. Platel, S. Stamboulian, I. Nguyen, and A. Bordey, “Neurotransmitter signaling in postnatal neurogenesis: the first leg, ”Brain Res. Rev., 63, 60-71 (2010). 29. M. V. Ugrumov, “Developing brain as an endocrine organ: a paradoxical reality,” Neurochem. Res., 35, 837-850 (2010). 30. G. Bicker, “STOP and GO with NO: nitric oxide as a regulator of cell motility in simple brains,” BioEssays, 27, 495-505 (2005). 31. M. V. Ugrumov, “Non-dopaminergic neurons partly expressing dopaminergic phenotype: distribution in the brain, development and functional significance,” J. Chem. Neuroanat., 38, 241- 256 (2009). 32. Е. V. Pushchina, M. Yu. Fleishman, and S. S. Timoshin, “Proliferative zones in the brain of the Amur sturgeon fry. Interaction with neuromeres and migration of secondary matrix zones,” Rus. J. Dev. Biol., 38, 286-293 (2007). 33. E. V. Pushchina and A. A. Karpenko, “The relationships between neurons containing dopamine and nitric oxide synthase in the encephalon of cyprinid teleost,” in: Proc. 11- th Multidiscipl. Intern. Neurosci. and Biol. Psychiat. Conf. “Stress and Behavior,” St-Petersburg (2008), p. 62. 34. M. A. Guzmán, M. A. Navarro, R. Carnicer, et al., “Cystathionine ß-synthase is essential for female reproductive function,” Human Mol. Genet., 15, 3168-3176 (2006). 35. R. Liang, W. D. Yu, J. B. Du, et al., “Localization of cystathionine beta synthase in mice ovaries and its expression profile during follicular development,” Chin. Med. J., 119, 1877-1883 (2006). 36. R. Liang, W. D. Yu, J. B. Du, et al., “Cystathionine beta synthase participates in murine oocyte maturatione mediated by homocysteine,” Reprod. Toxicol., 24, 89-96 (2007). 37. Z. Luberda, “The role of glutathione in mammalian gametes,” Reprod. Biol., 5, 5-17 (2005). 38. B. Srilatha, P. G. Adaikan, and P. K. Moore, “Possible role for the novel gasotransmitter hydrogen sulphide in erectile НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 1 83 СЕРОВОДОРОД КАК РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНЫХ ФУНКЦИЙ У ПОЗВОНОЧНЫХ dysfunction - a pilot study,” Eur. J. Pharmacol., 535, 280-282 (2006). 39. B. Srilatha, P. G. Adaikan, L. Li, and P. K. Moore, “Hydrogen sulphide: a novel endogenous gasotransmitter facilitates erectile function,” J. Sex. Med., 4, 1304-1311 (2007). 40. W. Zhao, J. Zhang, Y. Lu, and R. Wang, “The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous KATP channel opener,” EMBO J., 20, 6008-6016 (2001). 41. Y. Cheng, J. F. Ndisang, G. Tang, et al., “Hydrogen sulfide- induced relaxation of resistance mesenteric artery beds of rats,” Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 287, H2316-H2323 (2004). 42. S. Fiorucci, E. Distrutti, G. Cirino, and J. L. Wallace, “The emerging roles of hydrogen sulfide in the gastrointestinal tract and liver,” Gastroenterology, 131, 259-271 (2006). 43. M. E. Murphy and J. E. Brayden, “Nitric oxide hyperpolarizes rabbit mesenteric arteries via ATP-sensitive potassium channels,” J. Physiol., 486, 47-58 (1995). 44. M. Bucci, V. Mirone, A. Di Lorenzo, et al., “Hydrogen sulphide is involved in testosterone vascular effect,” Eur. Urol., 56, 378-383 (2009). 45. R. A. Dombkowski, M. J. Russell, and K. R. Olson, “Hydrogen sulfide as an endogenous regulator of vascular smooth muscle tone in trout,” Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 286, R678-R685 (2004). 46. R. A. Dombkowski, M. J. Russell, A. A. Schulman, et al., “Vertebrate phylogeny of hydrogen sulfide vasoactivity,” Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 288, R243-R252 (2005). 47. M. Y. Ali, C. Y. Ping, Y. Y. Mok, et al., “Regulation of vascular nitric oxide in vitro and in vivo; a new role for endogenous hydrogen sulphide?” Br. J. Pharmacol., 149, 625-634 (2006). 48. B. Geng, J. Yang, Y. Qi, et al., “H2S generated by heart in rat and its effects on cardiac function,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 313, 362-368 (2004). 49. Y. Z. Zhu, Z. J. Wang, P. Ho, et al., “Hydrogen sulfide and its possible roles in myocardial ischemia in experimental rats,” J. Appl. Physiol., 102, 261-268 (2007). 50. S. Fiorucci, E. Antonelli, A. Mencarelli, et al., “The third gas: H2S regulates perfusion pressure in both the isolated and perfused normal rat liver and in cirrhosis,” Hepatology, 42, 539-548 (2005). 51. B. Teague, S. Asiedu, and P. K. Moore, “The smooth muscle relaxant effect of hydrogen sulphide in vitro: evidence for a physiological role to control intestinal contractility,” Br. J. Pharmacol., 137, 139-145 (2002). 52. E. Distrutti, L. Sediari, A. Mencarelli, et al., “Evidence that hydrogen sulfide exerts antinociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating KATP channels,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 316, 325-335 (2006). 53. R. Schicho, D. Krueger, F. Zeller, et al., “Hydrogen sulfide is a novel prosecretory neuromodulator in the Guinea-pig and human colon,” Gastroenterology, 131, 1542-1552 (2006). 54. S. Fiorucci, E. Antonelli, E. Distrutti, et al., “Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs,” Gastroenterology, 129, 1210-1224 (2005). 55. E. R. García-Tevijano, C. Berasain, J. A. Rodríguez, et al., “Hyperhomocysteinemia in liver cirrhosis: mechanisms and role in vascular and hepatic fibrosis,” Hypertension, 38, 1217- 1221 (2001). 56. E. Distrutti, A. Mencarelli, L. Santucci, et al., “The methionine connection: homocysteine and hydrogen sulfide exert opposite effects on hepatic microcirculation in rats,” Hepatology, 47, 659-567 (2008). 57. K. Fujii, T. Sakuragawa, M. Kashiba, et al., “Hydrogen sulfide as an endogenous modulator of biliary bicarbonate excretion in the rat liver,” Antioxid. Redox Signal., 7, 788-794 (2005). 58. M. M. Huycke and H. R. Gaskins, “Commensal bacteria, redox stress, and colorectal cancer: mechanisms and models,” Exp. Biol. Med., 229, 586-597 (2004). 59. B. Deplancke and H. R. Gaskins, “Hydrogen sulfide induces serum-independent cell cycle entry in nontransformed rat intestinal epithelial cells,” FASEB J., 17, 1310-1312 (2003). 60. X. Leschelle, M. Goubern, M. Andriamihaja, et al., “Adaptative metabolic response of human colonic epithelial cells to the adverse effects of the luminal compound sulfide,” Biochim. Biophys. Acta, 1725, 201-212 (2005). 61. M. S. Attene-Ramos, E. D. Wagner, M. J. Plewa, and H. R. Gaskins, “Evidence that hydrogen sulfide is a genotoxic agent,” Mol. Cancer Res., 4, 9-14 (2006). 62. M. Y. Ali, M. Whiteman, C. M. Low, and P. K. Moore, “Hydrogen sulphide reduces insulin secretion from HIT-T15 cells by a KATP channel-dependent pathway,” J. Endocrinol., 19, 105-112 (2007). 63. W. Yang, G. Yang, X. Jia, et al., “Activation of KATP channels by H2S in rat insulin-secreting cells and the underlying mechanisms,” J. Physiol., 569, 519-531 (2005). 64. R. L. Jacobs, J. D. House, M. E. Brosnan, and J. T. Brosnan, “Effects of streptozotocin-induced diabetes and of insulin treatment on homocysteine metabolism in the rat,” Diabetes, 47, 1967–1970 (1998). 65. M. Yusuf, B. T. Kwong Huat, A. Hsu, et al., “Streptozotocin- induced diabetes in the rat is associated with enhanced tissue hydrogen sulfide biosynthesis,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 333, 1146-1152 (2005). 66. P. Kamoun, M. C. Belardinelli, A. Chabli, et al., “Endogenous hydrogen sulfide overproduction in Down syndrome,” Am. J. Med. Genet., 116, 310-311 (2003). 67. P. Kamoun, “Mental retardation in Down syndrome: a hydrogen sulfide hypothesis,” Med. Hypoth., 57, 389-392 (2001). 68. P. T. Wong, K. Qu, G. N. Chimon, et al., “High plasma cysteine level may indicate poor clinical outcome in patients with acute stroke: possible involvement of hydrogen sulfide,” J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65, 109-115 (2006). 69. Y. Kimura and H. Kimura, “Hydrogen sulfide protects neurons from oxidative stress,” FASEB J., 18, 1165-1167 (2004). 70. Y. Kimura, R. Dargusch, D. Schubert, and H. Kimura, “Hydrogen sulfide protects HT22 neuronal cells from oxidative stress,” Antioxid. Redox Signal., 8, 661-670 (2006). 71. M. Trevisani, R. Patacchini, P. Nicoletti, et al., “Hydrogen sulfide causes vanilloid receptor 1-mediated neurogenic inflammation in the airways,” Br. J. Pharmacol., 145, 1123- 1131 (2005). 72. M. Bhatia, L. Zhi, H. Zhang, et al., “Role of substance P in hydrogen sulfide-induced pulmonary inflammation in mice,” Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 291, 896-904 (2006). 73. M. Bhatia, J. Sidhapuriwala, S. M. Moochhala, and P. K. Moore, “Hydrogen sulphide is a mediator of carrageenan- induced hindpaw oedema in the rat,” Br. J. Pharmacol., 145, 141-144 (2005). 74. G. Zhong, F. Chen, Y. Cheng, et al., “The role of hydrogen sulfide generation in the pathogenesis of hypertension in rats НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ / NEUROPHYSIOLOGY.—2011.—T. 43, № 184 А. А. ВАРАКСИН, Е. В. ПУЩИНА induced by inhibition of nitric oxide synthase,” J. Hypertens., 21, 1879-1885 (2003). 75. H. Yan, J. Du, and C. Tang, “The possible role of hydrogen sulfide on the pathogenesis of spontaneous hypertension in rats,” Biochem. Biophys. Res. Commun., 313, 22-27 (2004). 76. X. H. Li, J. B. Du, D. F. Bu, et al., “Sodium hydrosulfide alleviated pulmonary vascular structural remodeling induced by high pulmonary blood flow in rats,” Acta Pharmacol. Sin., 27, 971-980 (2006). 77. J. Du, Y. Hui, Y. Cheung, et al., “The possible role of hydrogen sulfide as a smooth muscle cell proliferation inhibitor in rat cultured cells,” Heart Vessels, 19, 75-80 (2004). 78. G. Yang, X. Sun, and R. Wang, “Hydrogen sulfide-induced apoptosis of human aorta smooth muscle cells via the activation of mitogen-activated protein kinases and caspase-3,” FASEB J., 18, 1782-1784 (2004). 79. G. Yang, L. Wu, and R. Wang, “Pro-apoptotic effect of endogenous H2S on human aorta smooth muscle cells,” FASEB J., 20, 553-555 (2006). 80. S. Y. Wu, C. S. Pan, B. Geng, et al., “Hydrogen sulfide ameliorates vascular calcification induced by vitamin D3 plus nicotine in rats,” Acta Pharmacol. Sin., 27, 299-306 (2006). 81. S. F. Yet, A. Pellacani, C. Patterson, et al., “Induction of heme oxygenase-1 expression in vascular smooth muscle cells. A link to endotoxic shock,” J. Biol. Chem., 272, 4295-4301 (1997). 82. Y. Hui, J. Du, C. Tang, et al., “Changes in arterial hydrogen sulfide (H2S) content during septic shock and endotoxic shock in rats,” J. Infect., 47, 155-160 (2003). 83. S. M. Gardiner, P. A. Kemp, J. E. March, and T. Bennett, “Regional haemodynamic responses to infusion of lipopolysaccharide in conscious rats: effects of pre- or post- treatment with glibenclamide,” Br. J. Pharmacol., 128, 1772- 1778 (1999). 84. Y. Y. Mok, M. S. Atan, C. Yoke Ping, et al., “Role of hydrogen sulphide in haemorrhagic shock in the rat: protective effect of inhibitors of hydrogen sulphide biosynthesis,” Br. J. Pharmacol., 143, 881-889 (2004). 85. L. Li, M. Bhatia, Y. Z. Zhu, et al., “Hydrogen sulfide is a novel mediator of lipopolysaccharide-induced inflammation in the mouse,” FASEB J., 19, 1196-1198 (2005). 86. H. Zhang, L. Zhi, P. K. Moore, and M. Bhatia, “Role of hydrogen sulfide in cecal ligation and puncture-induced sepsis in the mouse,” Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol., 290, L1193-L1201 (2006). 87. M. A. Mariggio, F. Pettini, and R. Fumarulo, “Sulfide influence on polymorphonuclear functions: a possible role for Ca2+ involvement,” Immunopharmacol. Immunotoxicol., 19, 393- 404 (1997). 88. R. C. Zanardo, V. Brancaleone, E. Distrutti, et al., “Hydrogen sulfide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation,” FASEB J., 20, 2118-2120 (2006). 89. L. Rinaldi, G. Gobbi, M. Pambianco, et al., “Hydrogen sulfide prevents apoptosis of human PMN via inhibition of p38 and caspase 3,” Lab. Invest., 86, 391-397 (2006). 90. G. S. Oh, H. O. Pae, B. S. Lee, et al., “Hydrogen sulfide inhibits nitric oxide production and nuclear factor-kappa B via heme oxygenase-1 expression in RAW264.7 macrophages stimulated with lipopolysaccharide,” Free Radical Biol. Med., 41, 106-119 (2006).

Сероводород как регулятор системных функций у позвоночных

Репозитарії

Схожі ресурси