Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів

В работе установлено, что у крыс после внутриплодного введения иммуноглобулина происходит более раннее, по сравнению с интактными и контрольными животными, формирование субхондральной кости, чему предшествует увеличение показателя относительной площади, занятой врастающими сосудами и изменение соста...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:2013
Автори: Волошин, М.А., Григор'єва, О.А., Федотченко, А.В., Моніна, О.В., Абросімов, Ю.Ю.
Формат: Стаття
Мова:Ukrainian
Опубліковано: Кримський науковий центр НАН України і МОН України 2013
Назва видання:Таврический медико-биологический вестник
Теми:
Онлайн доступ:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/74426
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів / М.А. Волошин, О.А. Григор'єва, А.В. Федотченко, О.В. Моніна, Ю.Ю. Абросімов // Таврический медико-биологический вестник. — 2013. — Т. 16, № 1, ч. 1 (61). — С. 49-52. — Бібліогр.: 19 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-74426
record_format dspace
spelling irk-123456789-744262015-01-21T03:02:52Z Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів Волошин, М.А. Григор'єва, О.А. Федотченко, А.В. Моніна, О.В. Абросімов, Ю.Ю. Оригинальные статьи В работе установлено, что у крыс после внутриплодного введения иммуноглобулина происходит более раннее, по сравнению с интактными и контрольными животными, формирование субхондральной кости, чему предшествует увеличение показателя относительной площади, занятой врастающими сосудами и изменение состава экстрацеллюлярного матрикса, окружающего врастающие кровеносные сосуды в сторону проинвазивных факторов. The work revealed that in rats after administration of immunoglobulin vnutriplodnogo occurs earlier, when compared to intact control animals and the formation of subchondral bone, which is preceded by a relative increase in the area occupied by ingrowing vessels and changing the composition of the extracellular matrix surrounding the blood vessels invading the side proinvazivnyh factors. 2013 Article Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів / М.А. Волошин, О.А. Григор'єва, А.В. Федотченко, О.В. Моніна, Ю.Ю. Абросімов // Таврический медико-биологический вестник. — 2013. — Т. 16, № 1, ч. 1 (61). — С. 49-52. — Бібліогр.: 19 назв. — укр. 2070-8092 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/74426 611.4-018.2:591.4:618.33-036-008.64 uk Таврический медико-биологический вестник Кримський науковий центр НАН України і МОН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Оригинальные статьи
Оригинальные статьи
spellingShingle Оригинальные статьи
Оригинальные статьи
Волошин, М.А.
Григор'єва, О.А.
Федотченко, А.В.
Моніна, О.В.
Абросімов, Ю.Ю.
Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
Таврический медико-биологический вестник
description В работе установлено, что у крыс после внутриплодного введения иммуноглобулина происходит более раннее, по сравнению с интактными и контрольными животными, формирование субхондральной кости, чему предшествует увеличение показателя относительной площади, занятой врастающими сосудами и изменение состава экстрацеллюлярного матрикса, окружающего врастающие кровеносные сосуды в сторону проинвазивных факторов.
format Article
author Волошин, М.А.
Григор'єва, О.А.
Федотченко, А.В.
Моніна, О.В.
Абросімов, Ю.Ю.
author_facet Волошин, М.А.
Григор'єва, О.А.
Федотченко, А.В.
Моніна, О.В.
Абросімов, Ю.Ю.
author_sort Волошин, М.А.
title Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
title_short Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
title_full Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
title_fullStr Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
title_full_unstemmed Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
title_sort оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів
publisher Кримський науковий центр НАН України і МОН України
publishDate 2013
topic_facet Оригинальные статьи
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/74426
citation_txt Оcобливості судинної інвазії при формуванні колінного суглоба щурів / М.А. Волошин, О.А. Григор'єва, А.В. Федотченко, О.В. Моніна, Ю.Ю. Абросімов // Таврический медико-биологический вестник. — 2013. — Т. 16, № 1, ч. 1 (61). — С. 49-52. — Бібліогр.: 19 назв. — укр.
series Таврический медико-биологический вестник
work_keys_str_mv AT vološinma ocoblivostísudinnoíínvazíípriformuvanníkolínnogosuglobaŝurív
AT grigorêvaoa ocoblivostísudinnoíínvazíípriformuvanníkolínnogosuglobaŝurív
AT fedotčenkoav ocoblivostísudinnoíínvazíípriformuvanníkolínnogosuglobaŝurív
AT monínaov ocoblivostísudinnoíínvazíípriformuvanníkolínnogosuglobaŝurív
AT abrosímovûû ocoblivostísudinnoíínvazíípriformuvanníkolínnogosuglobaŝurív
first_indexed 2025-07-05T22:52:46Z
last_indexed 2025-07-05T22:52:46Z
_version_ 1836849264238526464
fulltext ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ УДК 611.4–018.2:591.4:618.33]-036–008.64 © Колектив авторів, 2013. ОcОБЛИВОСТІ СУДИННОї ІНВАЗІї ПРИ ФОРМУВАННІ КОЛІННОГО СУГЛОБА ЩУРІВ. м. А. Волошин, О. А. Григор’єва, А. В. федотченко, О. В. моніна, Ю. Ю. Абросімов Кафедра анатомії людини, оперативної хірургії та топографічної анатомії (зав. – д. мед. н., проф. Волошин М. А.), Запорізький державний медичний університет. 69035 Україна, м. Запоріжжя, проспект Маяковського, 26. E-mail: vnvoloshin@mail.ru FeaTUres oF Blood vessel invasion dUring The knee JoinT developMenT in raTs M. a. voloshyn, o. a. grygorieva, a. v. Fedotchenko, o. v. Monina, yu. yu. abrosimov SUMMARy The work revealed that in rats after administration of immunoglobulin vnutriplodnogo occurs earlier, when compared to intact control animals and the formation of subchondral bone, which is preceded by a relative increase in the area occupied by ingrowing vessels and changing the composition of the extracellular matrix surrounding the blood vessels invading the side proinvazivnyh factors ОСОбЕННОСТИ СОСУДИСТОЙ ИНВАЗИИ пРИ фОРмИРОВАНИИ КОЛЕННОГО СУСТАВА КРЫС Н. А. Волошин, Е. А. Григорьева, А. В. федотченко, Е. В. монина, Ю. Ю. Абросимов РЕЗюМЕ В работе установлено, что у крыс после внутриплодного введения иммуноглобулина происходит более раннее, по сравнению с интактными и контрольными животными, формирование субхондральной кости, чему предшествует увеличение показателя относительной площади, занятой врастающими сосудами и изменение состава экстрацеллюлярного матрикса, окружающего врастающие кровеносные сосуды в сторону проинвазивных факторов. Ключові слова: колінний суглоб, субхондральна кістка, судинна інвазія, внутрішньоплідне введення імуноглобуліна. Сучасні уявлення про суглоб, як складної ба- гатокомпонентної органоспецифічної системи, включають розуміння закономірностей взаємодії складових його компонентів на всіх етапах розвитку. Вростання судин в епіфізарний хрящ представляє критичний ранній крок в розвитку вторинного центру окостеніння [5,18]. Перешкода на шляху епіфізарної васкуляризації призводить до дисфункції хондроци- тів, що діляться, що асоціюється з уповільненням подовжнього росту [7, 9]. До початку вторинного окостеніння і розвитку субхондральної кістки, епі- фізарний хрящ залишається аваскулярним, завдяки продукції інгібіторів судинного русла. Прогресую- чий ріст нормального аваскулярного епіфізарного хряща призводить до утворення ділянки з підви- щеною гіпоксією і високою концентрацією HIF 1α, що індукує продукцію VEGFα [12, 15, 19]. Розчинні ізоформи VEGFα дифундують з центру гіпоксії на пе- риферію, стимулюючи вростання епіфізарних судин, знижуючи стрес гіпоксії та ініціюючи утворення вторинних осередків окостеніння. Метаепіфізарна інвазія судин асоційована з апоптозом кінцевих гіпертрофованих хондроцитів і вступом в хрящ ос- теобластів, остеокластів/хондрокластів, внаслідок чого мінералізований хрящ заміщається кісткою і кістковим мозком [3]. Нестача VEGFα в хондроцитах призводить до зменшення відшарування кінцевих гіпертрофованих хондроцитів, і порушення процесу мінералізації в суглобовому хрящі, що розвивається [8]. Особливості формування суглобового хряща, субхондральної кістки у щурів на тлі зміни в системі мати-плацента-плід не вивчені. Мета дослідження: встановити особливості судинної інвазіїї при формуванні колінного суглоба щурів в ранньому післянатальному періоді в нормі та після внутрішньоплідного введення антигену. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ Робота виконана в 2 етапи. На першому етапі вивчено морфогенез колінного суглоба 97 інтактних щурів від моменту народження до 120-ої доби життя. На другому етапі вивчено закономірності реактив- ності колінного суглоба щурів в постнатальному періоді після дії на плід антигену. Внутрішньоплідне введення імуноглобуліну (82 особини) здійсню- вали на 18-у добу плодового періоду за способом М. А. Волошина (1981). Тваринам контрольної гру- пи (47 особин) було введено фізіологічний розчин в еквівалентному об’ємі. Новонароджені отримані від щурів з датованим терміном вагітності, встанов- леним методом вагінальних мазків (Стефанов А. В., 2002). Пологи наставали в строк — на 22–23 день піс- ля зачаття. Новонароджені щури були доношеними. Забій тварин (на 1, 7, 11, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120-ту добу) проводили шляхом декапітації після ефірного наркозу. Суглоби фіксували в рідині Буена протягом 24 годин. Шматочки зневоднювали у висхідній бата- реї спиртів. Починаючи з 14-ої доби, зафіксований колінний суглоб декальцинували 20 % розчином мурашиної кислоти, після цього зневоднювали і заливали в суміш: парафін: каучук: віск (20:1:1). 49 ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2013, том 16, №1, ч.1 (61) Виготовляли парафінові блоки. Серійні гістологічні зрізи (50–100 зрізів з одного блоку) виготовляли за- втовшки 3–5 мкм для оглядової мікроскопії, поста- новки ШІК-реакції, забарвлення альціановим синім за Scott&Dorling і завтовшки 7 мкм для виявлення ре- цепторів до лектинів. Для характеристики обмінних процесів, виявлення глікозаміногліканів препарати забарвлювали альціановим синім за Scott&Dorling з ферментативним контролем і критичними концен- траціями електроліту (MgCl2). Облік результатів забарвлення гістохімічного виявлення глікозамі- ногліканів проводили напівкількісно. фібронектин виявляли за допомогою лектингістохімічної реакції з лектином арахісу з попередньою обробкою зрізів пепсином (PraetoriusJ., 2001). Облік морфологічних ознак проводили методом морфологічного ураху- вання структур за С. Б. Стефановим. Статистичну обробку отриманих числових результатів проводили методами варіаційної статистики на персональному комп’ютері з використанням, у тому числі, стат. паке- ту ліцензійної програми «STATISTICA®for Windows 6.0» (StatSoftInc., № AXXR712D833214FAN5). Достовірність різниці між групами оцінювали за методом Стьюдента-Фішера. Результати вважали достовірними при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТИ ТА Їх ОбГОВОРЕННЯ На 7-у добу після народження у щурів на піку виявлення PNA+ лімфоцитів в перехідній частині капсули визначається вростання кровоносних судин з перехідної частини в епіфізарні хрящі. Відносна площа, зайнята вростаючими судинами невелика (3,33±0,79 %, 3,24±0,76 % і 3,43±0,80 % площі дис- тального епіфізарного хряща стегнової кістки, від- повідно в інтактній і контрольних групах). Періос- тальні бруньки оточені обідком матриксу, що містить колаген I і III типу, сульфатованіглікозаміноглікани, рецептори до лектинів посівного горошку (VSA), арахісу (PNA) і зав’язі пшениці (WGA). Після по- передньої обробки зрізів пепсином, інтенсивність розподілу рецепторів до лектину арахісу в матриксі, який оточує вростаючу кровоносну судину змен- шується, що вказує на наявність в цій ділянці між- клітинної речовини розчинної форми фібронектину, що виявляється лектином арахісу. Фібронектин, в цій зоні забезпечує гаптотаксис — міграцію клітин з низької області концентрації екстрацелюлярного ма- триксу до високої, що має місце при судинній інвазії і, в цілому, є важливим компонентом розвитку органів і тканин. З іншого боку, у складі міжклітинної речо- вини, що оточує періостальну бруньку визначаються низько- і високосульфатовані глікозаміноглікани, які перешкоджають клітинній адгезії і міграції клітин при судинній інвазії, що описано в роботах [17]. Тобто при вростанні кровоносних судин з пере- хідної частини в епіфізарний хрящ для формування субхондральної кістки має місце чітко збалансоване співвідношення речовин, що потенціюють і інгібу- ють цей процес. Порушення цього співвідношення у бік переважання проінвазивних факторів може привести до більш раннього формування вторин- ного осередка окостеніння, що може спричинити руйнування функціонально незрілого суглобового хряща і спровокувати передчасний розвиток остео- артрозу. У свою чергу перешкода вростанню судин і порушення формування субхондральної кістки може відбитися на конфігурації суглобового хряща і при- вести до деформації суглоба в цілому і також стане причиною раннього розвитку остеоартрозу. Вростаючі судини вистелені SBA+, WGA+ ендо- телієм, який за даними Н. В. Родионової (1989, 2006) не має базальної мембрани [3, 4]. За ходом вростання капілярів в епіфізарний хрящ визначаються пере- важно малодиференційовані клітини фібробластич- ного типу, макрофаги. За даними Н. В. Родионовой (1989, 2006) виявляються дві популяції макрофагів, одна з яких фагоцитує продукти деградації клітин і міжклітинної речовини епіфізарного хряща. Друга популяція клітин містить численні мітохондрії і ва- куолі і виступає як макрофаги, що здійснюють регу- ляторну функцію, контролюючи секрецію в клітинах першого типу [3]. На нашу думку, друга популяція клітин є нічим іншим, як дендритними клітинами, що здійснюють разом з поруч розташованими PNA+ лімфоцитами, серед яких можуть виявлятися як імунологічно незрілі, так і γ/δ-Т лімфоцити, що здійснюють контроль за процесами морфогенезу [2]. Встановлено, що в стінці вростаючих судин визначаються поодинокі широкоплазмені лімфо- цити з альціанофiльною цитоплазмою, PNA+, LCA+ лімфоцити і SBA+ клітини, серед яких виявляються лімфоцити, макрофаги, дендритні клітини, WGA+ клітини, які ряд авторів [1] розцінює як поліпотентні стовбурові клітини. WGA+ клітини округлої форми, 6–8 мкм в діаметрі виявляються також в перехідній частині капсули суглобу. Окрім цього, в стінці врос- таючих судин і безпосередньо в перехідній частині визначаються ki — 67+ клітини. Встановлено, що у новонароджених антигенпре- мійованих щурів в перехідній частині визначається найбільший вміст як лімфоцитів в цілому, так і PNA+ лімфоцитів, що пов’язано з виходом імунологічно не- зрілих лімфоцитів з тимуса на периферію і заселення ними периферичних лімфоїдних і нелімфоїдних органів [2]. Функціональна активність PNA+- лімфо- цитів викликає дисбаланс формування клітин мікро- оточення, синтезу міжклітинної речовини, волокон екстрацелюлярного матриксу, що призводить до змін морфофункціонального стану органів. У антигенпремійованих щурів на 7-у добу життя формування суглобового хряща також не завершене, проте поверхневі шари суглобового хряща набува- ють рис поверхневої і проміжної зони ювенільного суглобового хряща на відміну від контрольних 50 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ тварин, у яких дистальний епіфізарний хрящ стег- нової кістки характеризується як ембріональний. У поверхневій зоні суглобового хряща, вперше від моменту народження і, на відміну від контрольних і інтактних щурів, розрізняють тангенціальний і перехідний шари. Виявляються вростаючі в хрящ з перехідної зони кровоносні судини, відносна площа яких достовірно більше, ніж в контролі (5,00±0,41 % і 3,24±0,76 %, відповідно). У антигенпремійованих щурів на 11-у добу після народження на тлі підвищеного в порівнянні з контролем вмісту як загальної кількості лімфоцитів (8,65±0,38 і 7,03±0,64 клітин на умовній одиниці пло- щі, відповідно), так і PNA+ лімфоцитів (5,95±0,28 і 3,75±0,15 клітин на умовній одиниці площі, відпо- відно), формується субхондральна кістка. Хрящ, будучи аваскулярною тканиною значних розмірів, під час розвитку особливо чутливий навіть до по- мірних порушень процесу васкуляризації, живлення і оксигенації [13]. Ось чому, різні дії на організм плоду, що призводять до порушення васкуляризації, можуть стати причиною розвитку дисплазії суглоба. Збільшений вміст PNA+ лімфоцитів в капсулі су- глобу можливо змінює активність ендотеліоцитів, збільшуючи синтез VEGF, що грає одну з ключових ролей в процесі енходрального окостеніння [8, 13]. Це призводить до більш ранньої судинної інвазії і передчасного утворення субхондральної кістки і су- глобового хряща, хондроцити якого є функціонально незрілими, що проявляється нижчим в порівнянні з контролем вмістом сульфатованих глікозаміноглі- канів, їх накопиченням у складі внутрішньоцито- плазматичних включень, і порушенням їх екскреції в міжклітинне середовище, що у свою чергу змінює еластопружні властивості суглобового хряща. Низь- кий вміст сульфатованих глікозаміногліканів, полег- шує вростання кровоносних судин з проміжної зони. Окрім цього, у антигенпремійованих щурів рівень вмісту фібронектину в матриксі, який оточує врос- таючу кровоносну судину, вищий, ніж у інтактних і контрольних щурів, що виявлено при проведенні лектингістохімічної реакції з лектином арахісу і по- передньої обробки зрізів пепсином. Цей факт збіль- шення вмісту фібронектину в міжклітинній речовині сприяє прискореним темпам судинної інвазії [14] і руйнуванню функціонально незрілого хряща метало- протеазами, синтезованими макрофагами, розташо- ваними по ходу вростаючої судини [3,4]. Зазнаючи агресивної дії з боку остеобластів субхондральної кістки, разом із зростаючим механічним навантажен- ням, суглобовий хрящ антигенпремійованих щурів, який, по суті, є функціонально незрілим, спочатку компенсаторно потовщується, а надалі безвідворот- ньо стоншується, що з віком є передумовою розвитку первинного остеоартрозу. З боку хряща формуванню вторинного осередка окостеніння сприяє наростання об'єму клітинної маси, при цьому наростає рівень тканинної гіпоксії [13, 15, 19]. Цитоплазма хондро- цитів вакуолізується, хондроцити піддаються апоп- тозу, на їх цитоплазматичній мембрані експресовані молекули галектина-3, що виявляється за допомогою лектину арахісу. Помічена чітка зональність розпо- ділу галектина- 3 в хондроцитах суглобового хряща. У клітинах пери-, про- і метахондральної зони емб- ріонального епіфізарного хряща, в поверхневій зоні ювенільного і зрілого суглобового хряща галектин-3 входить до складу внутрішньоцитоплазматичних включень хондроцитів і не експресований на цито- плазматичній мембрані, що вказує на активність вну- трішньоцитоплазматичних процесів в хондроцитах поверхневої зони. Відносна кількість хондроцитів з PNA+-внутрішньоцитоплазматичними включеннями в поверхневій зоні упродовж чотирьох місяців після народження досить стабільна. ВИСНОВКИ У щурів після внутрішньоплідного введення імуноглобуліну прискорюються процеси формуван- ня субхондральної кістки, чому сприяє збільшення відносної площі, зайнятої вростаючими з перехідної зони судинами. У щурів після внутрішньоплідного введення антигену змінюється якісний склад екстрацелю- лярного матриксу навколо вростаючих судин у бiк переважання проінвазивних речовин. Стаття є частиною науково-планової роботи кафедри анатомії людини, оперативної хірургії і топографічної анатомії Запорізького державного медичного університету «Лектингістохімічна характеристика морфогенезу органів і тканин в ранньому постнатальному періоді в нормі і експерименті» (2008–2012, № держ. реєстрації 0109U003986). ЛІТЕРАТУРА 1. Барановский Ю. Г. Современный метод опред- еления гистотопографии галактоконъюгатов с по- мощью лектинов в раннем эмбриогенезе кожи человека/Ю. Г. Барановский, Т. И. Забашта, К. Л. Ла- зарев//Буковинський медичний вісник. — 2003. — № 3–4.- С. 259–261. 2. внутриутробная антигеннная стимуляция как модель для изучения морфогенеза органов/Н. А. Во- лошин, Е. А. Григорьева, О. Г. Кущ [и др.]//Морфо- логические ведомости.- 2006.- № 1–2, приложение 1.- С. 57–59. 3. Резніченко Ю. Г. Хронічна плацентарна недостатність/Ю. Г. Резніченко, Г. І. Резніченко.- З.: ВПК “Запоріжжя”, 2000.- 144 с. 4. Решетов П. Д. Факторы роста костной ткани/П. Д. Решетов//Ортопедия, травматология, протезирование. — 1994. — № 4. — С. 89. 5. Cole, A. A. Perivascular cells in cartilage canals of the developing mouse epiphysis/A. A. Cole, F. H. Wezeman,// Am. J. Anat. — 1985. — Vol. 174. — P.119–129. 6. Demoor-Fossard M. Expression of decorin and biglican by rabbit articular chondrocytes. Effects of 51 ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК2013, том 16, №1, ч.1 (61) cytokines and phenotypic modulation/M. Demoor- Fossard, F. redini, M. Boittin//Biochim. Biophys. Acta. — 1998. — Vol. 1398. — P. 179–191. 7. Floyd W. E., Zaleske D. J., Schiller A. L. Vascular events associated with the appearance of the secondary center of ossification in the murine distal femoral epiphysis/W. E. Floyd, D. J. Zaleske, A. L. Schiller//J. Bone Joint Surg. Am.- 1987. — Vol.69.- P.185–190. 8. Gerber H. P. VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation/H. P. Gerber//Nat. Med.- 1999.- Vol.5. — P.623–628. 9. Horner A. Immunolocalisation of vascular endothelial growth factor (VEGF) in human neonatal growth plate cartilage/A. Horner, N. J. Bishop, S. Bord//J. Anat. — 1999. — Vol. 194. — P. 519–524. 10. Karsenty G. Reaching a genetic and molecular understanding of skeletal development/G. Karsenty, E. F. Wagner//Dev. Cell. — 2002.- Vol.2.- P.389–406. 11. Kuemel T. A. Lectin binding sites on CD34+ human haematopoietic stem cells and lymphocytes from peripheral blood: an ultrastructuralpostembedding study/T. A. Kuemel, J. Thiele, A. H. Blaeser//The histochemical journal. — 1997. — Vol. 29, N 9. — P. 695–705. 12. Maes C. Impai red ang iogenes i s and endochondral bone formation in mice lacking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF164 and VEG F188/C. Maes//Mech. Dev. — 2002. — Vol. 111. — P.61–73. 13. Maes C. Soluble VEGF isoforms are essential for establishingepiphyseal vascularization and regulating chondrocyte development and survival/C. Maes, I. Stockmans, K. Moermans//J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113. — P. 188–199. 14. McCarthney — FrancisN. Supression of arthrithis by an inhibitor of nitr ic oxide synthase/N. McCarthney — Francis, J. B. Allen, D. E. Mizel//j. Exp. Med. — 1993. — Vol. 178. — P. 749–754. 15. Pfander D. HIF-1 controls extracellular matrix synthesis by epiphyseal chondrocytes/D. Pfander, T. Cramer, E. Schipani//J. Cell  Sci. — 2003. — Vol. 116. — P. 1819–1826. 16. Praetorius J. Specific lectin binding to beta1 integrin and fibronectin on the apical membrane of madin-darby canine kidney cells/J. Praetorius, P. Backlund, A. L.Yergey//J. Membr. Biol. — 2001. — № 184. — Р.273–281. 17. Rich A. M. Cartilage proteoglycans inhibit fibronectin-mediated adhesion/A. M. Rich, E. Pearlstein, G. Weissmann//Nature. — 1981. — Vol. 293. — P. 224–226. 18. Rivas R. Structural stages in the development of the long bones and epiphyses: a study in the New Zealand white rabbit/R. Rivas, F. Shapiro//J. Bone Joint  Surg. Am. — 2002. — Vol. 84. — P. 85–100. 19. Schipani E. Hypoxia in cartilage: HIF-1 is essential for chondrocyte growth arrest and survival/E. Schipani//Genes  Dev. — 2001. — Vol. 15. — P.2865–2876. 52