Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії
При обстеженнi хворих на гостру мiєлоїдну лейкемiю (ГМЛ) в умовах iнтенсивної хiмiотерапiї (ХТ) встановлено розвиток анемiї, неадекватнiсть продукцiї i дефiцит ендогенного еритропоетину (ЕПО). Недостатня продукцiя ЕПО виникала у 80% хворих на ГМЛ до проведення ХТ та у всiх пацiєнтiв пiсля ХТ. Зниже...
Gespeichert in:
| Datum: | 2014 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2014
|
| Schriftenreihe: | Доповіді НАН України |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/88622 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії / I.I. Лановенко, О.М. Березюк // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2014. — № 12. — С. 166-174. — Бібліогр.: 15 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-88622 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-886222015-11-19T03:02:10Z Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії Лановенко, І.І. Березюк, О.М. Медицина При обстеженнi хворих на гостру мiєлоїдну лейкемiю (ГМЛ) в умовах iнтенсивної хiмiотерапiї (ХТ) встановлено розвиток анемiї, неадекватнiсть продукцiї i дефiцит ендогенного еритропоетину (ЕПО). Недостатня продукцiя ЕПО виникала у 80% хворих на ГМЛ до проведення ХТ та у всiх пацiєнтiв пiсля ХТ. Зниження продукцiї i розвиток недостатностi ЕПО супроводжувалося поглибленням анемiї, порушень метаболiзму залiза та зростанням потреби в переливаннi еритроцитарної маси. Показано патогенетичну роль недостатностi ЕПО в генезi анемiї i обгрунтовано доцiльнiсть еритропоетинтерапiї у хворих на ГМЛ. При обследовании больных острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) в условиях интенсивной химиотерапии (ХТ) установлено развитие анемии, неадекватность продукции и дефицит ендогенного эритропоэтина (ЭПО). Недостаточная продукция ЭПО возникала у 80% больных с ОМЛ до проведения ХТ и у всех пациентов после ХТ. Снижение продукции и развитие недостаточности ЭПО сопровождалось углублением анемии, нарушений метаболизма железа и увеличением потребности в переливании эритроцитарной массы. Показана патогенетическая роль недостатности ЭПО в генезе анемии и обоснована целесообразность эритропоэтинтерапии у больных ОМЛ. During the investigation of the patients with acute myeloid leukemia (AML) under the conditions of intensive chemotherapy (CT), the development of anemia, the inadequacy of production, and the deficit of endogenic erythropoietin (EPO) are established. Insufficient production of EPO appeared in 80% of patients with AML before the conducting CT and in all patients after CT. A reduction in the production and the development of EPO insufficiency are accompanied by a deepening of anemia, disturbances of the metabolism of iron, and by an increase in the need for the pouring of erythrocytic mass. The pathogenetic role of the EPO insufficiency in the genesis of anemia is shown, and the expediency of erythropoietintherapy in sick AML is substantiated. 2014 Article Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії / I.I. Лановенко, О.М. Березюк // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2014. — № 12. — С. 166-174. — Бібліогр.: 15 назв. — укр. 1025-6415 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/88622 616.155.392-616.155.194 uk Доповіді НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Медицина Медицина |
| spellingShingle |
Медицина Медицина Лановенко, І.І. Березюк, О.М. Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії Доповіді НАН України |
| description |
При обстеженнi хворих на гостру мiєлоїдну лейкемiю (ГМЛ) в умовах iнтенсивної хiмiотерапiї (ХТ) встановлено розвиток анемiї, неадекватнiсть продукцiї i дефiцит ендогенного еритропоетину (ЕПО). Недостатня продукцiя ЕПО виникала у 80% хворих
на ГМЛ до проведення ХТ та у всiх пацiєнтiв пiсля ХТ. Зниження продукцiї i розвиток недостатностi ЕПО супроводжувалося поглибленням анемiї, порушень метаболiзму залiза та зростанням потреби в переливаннi еритроцитарної маси. Показано
патогенетичну роль недостатностi ЕПО в генезi анемiї i обгрунтовано доцiльнiсть
еритропоетинтерапiї у хворих на ГМЛ. |
| format |
Article |
| author |
Лановенко, І.І. Березюк, О.М. |
| author_facet |
Лановенко, І.І. Березюк, О.М. |
| author_sort |
Лановенко, І.І. |
| title |
Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії |
| title_short |
Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії |
| title_full |
Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії |
| title_fullStr |
Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії |
| title_full_unstemmed |
Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії |
| title_sort |
активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2014 |
| topic_facet |
Медицина |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/88622 |
| citation_txt |
Активність еритропоетину як патогенетичний ланцюг анемії при гострій мієлоїдній лейкемії / I.I. Лановенко, О.М. Березюк // Доповiдi Нацiональної академiї наук України. — 2014. — № 12. — С. 166-174. — Бібліогр.: 15 назв. — укр. |
| series |
Доповіді НАН України |
| work_keys_str_mv |
AT lanovenkoíí aktivnístʹeritropoetinuâkpatogenetičnijlancûganemííprigostríjmíêloídníjlejkemíí AT berezûkom aktivnístʹeritropoetinuâkpatogenetičnijlancûganemííprigostríjmíêloídníjlejkemíí |
| first_indexed |
2025-07-06T16:25:20Z |
| last_indexed |
2025-07-06T16:25:20Z |
| _version_ |
1836915486652104704 |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
12 • 2014
МЕДИЦИНА
УДК 616.155.392-616.155.194
I. I. Лановенко, О. М. Березюк
Активнiсть еритропоетину як патогенетичний ланцюг
анемiї при гострiй мiєлоїднiй лейкемiї
(Представлено академiком НАН України О.О. Мойбенком)
При обстеженнi хворих на гостру мiєлоїдну лейкемiю (ГМЛ) в умовах iнтенсивної хi-
мiотерапiї (ХТ) встановлено розвиток анемiї, неадекватнiсть продукцiї i дефiцит ен-
догенного еритропоетину (ЕПО). Недостатня продукцiя ЕПО виникала у 80% хворих
на ГМЛ до проведення ХТ та у всiх пацiєнтiв пiсля ХТ. Зниження продукцiї i роз-
виток недостатностi ЕПО супроводжувалося поглибленням анемiї, порушень мета-
болiзму залiза та зростанням потреби в переливаннi еритроцитарної маси. Показано
патогенетичну роль недостатностi ЕПО в генезi анемiї i обгрунтовано доцiльнiсть
еритропоетинтерапiї у хворих на ГМЛ.
Анемiя при гострiй мiєлоїднiй лейкемiї (ГМЛ) є особливим випадком анемiї злоякiсного
захворювання (АЗЗ), ланцюгом самого захворювання та прогресує в процесi цитостатичної
терапiї. Вагома роль в її розвитку належить метаплазiї кiсткового мозку (КМ), пiдвищен-
ню вмiсту гемосупресорних цитокiнiв, впливу хiмiотерапiї (ХТ). Iснують i факультативнi
фактори розвитку анемiї: гемолiз, крововтрати, дефiцит пластичних факторiв, порушення
iмунної регуляцiї та аутоiмуннi патологiї, супутнi захворювання печiнки, нирок, хронiчнi
iнфекцiї. В цьому свiтлi, поряд з метаплазiєю КМ, надзвичайно важливу роль вiдiграють
порушення цитокiнової регуляцiї еритропоезу, а саме, за участю головного фактору росту
еритроїдних клiтин — еритропоетину (ЕПО) [1–4]. Продукцiя ЕПО залежить вiд ступеня
гiпоксiї та контролюється механiзмом оберненого зв’язку: при зниженнi вмiсту гемоглобi-
ну, що створює гiпоксичний стимул, вiдбувається експоненцiальне пiдвищення вмiсту ЕПО
в кровi [5–8]. Продукцiя ЕПО, що вiдповiдає даному рiвню гемоглобiну, є адекватною; вона
iснує у хворих з постгеморагiчною та iншими формами анемiї. При неадекватнiй продукцiї
ЕПО у вiдповiдь на гiпоксiю вiдбувається ослаблення чи навiть втрата залежностi активнос-
тi ЕПО вiд вмiсту гемоглобiну. Неадекватна продукцiя може бути спричинена патологiєю
нирок, при якiй вiдбувається абсолютний дефiцит ЕПО, тобто вiдсутнiсть реакцiї на гiпок-
сiю. При неадекватнiй продукцiї, що може бути зумовлена гемобластозами, онкологiчними
та хронiчними запальними захворюваннями, виникає вiдносний дефiцит ЕПО [6, 9–11].
© I. I. Лановенко, О.М. Березюк, 2014
166 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
В лiкуваннi анемiї при ГМЛ використовують насамперед переливання еритроцитарної
маси, що може спричиняти численнi ускладнення — вiд гемолiтичних реакцiй та iнфiку-
вання до циркуляторного перевантаження та шокових станiв. Облiгатним ускладненням
тривалої гемотрансфузiйної терапiї є перевантаження органiзму залiзом, яке виникає вже
через 10–20 переливань еритроцитарної маси. Гемотрансфузiї створюють небезпеку появи
вiльного залiза в кровi, надмiрного синтезу i накопичення феритину, що значно знижує
прогноз на видужання та позитивнi результати пiсля трансплантацiї КМ [1, 2, 12, 13].
Недостатня ефективнiсть, небезпечнiсть та можливiсть багатьох ускладнень використа-
ння гемотрансфузiй обумовлюють необхiднiсть пошуку нових, бiльш безпечних засобiв для
корекцiї анемiчного синдрому, якi могли б зменшити потребу пацiєнтiв у гемотрансфузi-
ях або замiнити їх у перспективi. Роль такого засобу може виконати ЕПО [6, 10]. Вiдомi
позитивнi результати використання рекомбiнантного ЕПО при хронiчних злоякiсних захво-
рюваннях кровi [3, 9, 11].
Використання ЕПО для корекцiї анемiчного синдрому є бiльш безпечним, нiж гемо-
трансфузiї, оскiльки ЕПО є засобом лiкування, що здатен нейтралiзувати основнi ланцюги
патогенезу АЗЗ. Полiпротекторнi властивостi ЕПО (кардiопротекторна та iн.) сприяють
швидшiй регресiї гiпоксичних проявiв [9, 10]. Для патогенетичного пiдходу до корекцiї
анемiї при ГМЛ необхiднi знання особливостей її розвитку, зокрема встановлення участi
у формуваннi анемiї ЕПО. Однак ефективнiсть ЕПО в корекцiї анемiї при ГМЛ дослiдже-
на недостатньо, не вивчено продукування ЕПО, не встановлено формування дефiциту ЕПО
при ГМЛ, а отже, i доцiльнiсть його екзогенного введення [2, 9, 14].
У даному повiдомленнi наведено результати дослiдження адекватностi продукцiї ЕПО
та його ролi в генезi анемiчного синдрому у хворих на ГМЛ.
Проведено обстеження 60 хворих (34 чоловiки та 26 жiнок) у вiцi вiд 17 до 59 (44,25 ±
±1,60) рокiв з верифiкованим дiагнозом ГМЛ, якi знаходились на стацiонарному лiкуваннi
в гематологiчному вiддiленнi Вiнницької обласної клiнiчної лiкарнi iм. М. I. Пирогова та
отримували програмну хiмiотерапiю (ХТ) за схемою “7 ± 3”, а також супровiдне лiкуван-
ня. Хворi обстеженi в динамiцi дослiдження: до початку лiкування (вихiдний стан (ВС)),
одразу пiсля проведення курсу ХТ (8-ма доба) та на 14-ту, 21-шу, 28-му добу вiд початку
ХТ. Контрольну групу складали 31 практично здорових людей (15 чоловiкiв та 16 жiнок)
середнього вiку — (40,13 ± 2,12) рокiв.
Проводили загальне клiнiчне, гематологiчне, клiнiко-лабораторне, цитологiчне та iн-
струментальне обстеження. Визначали показники гемограми, мiєлограми, загальнi бiохi-
мiчнi показники та обмiну залiза, бiологiчну активнiсть ЕПО в кровi [1, 2, 9]. Визначен-
ня активностi ЕПО в сироватцi кровi проводили iмуноферментним методом за допомогою
набору реагентiв Biomerica EPO ELISA та аналiзатора “Мультискан Плюс N” (Голандiя).
Результати обробленi методами варiацiйної статистики, включаючи кореляцiйний i регре-
сiйний аналiз, за допомогою комп’ютерних програм [15].
Отриманi результати дослiдження характеризують анемiчний синдром у хворих на ГМЛ
у рiзних аспектах (табл. 1, 2).
Аналiз гемограм (див. табл. 1) показав, що у хворих у ВС вмiст гемоглобiну (Hb) був у се-
редньому (M) достовiрно нижчим контрольного значення на 40,07%, кiлькiсть еритроцитiв
(RBC) була знижена на 37,38%, показник гематокриту (Ht) був меншим на 36,78% вiднос-
но контролю норми (P < 0,05). Морфометричнi показники еритроцитiв — середнiй об’єм
еритроциту (MCV, фл), середнiй вмiст гемоглобiну в еритроцитi (MCH, пг) та кольоровий
показник (CI) — варiювали вiд гiпохромних до гiперхромних значень та в середньому вiдпо-
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 167
вiдали нормохромнiй анемiї. Кiлькiсть ретикулоцитiв (Rt) була на 54,85% нижче контролю
норми (P < 0,05), що вiдображало значне зниження регенераторної здатностi кiсткового
мозку (КМ). В цiлому у хворих на ГМЛ у ВС дiагностували нормоцитарну, нормохромну
та гiпорегенераторну анемiю середнього ступеня тяжкостi.
Пiсля проведення ХТ у хворих на ГМЛ анемiя поглиблювалася, але залишалася на рiвнi
середнього ступеня тяжкостi та визначалася як макроцитарна, нормохромна та гiпорегене-
раторна. На 14-ту добу дослiдження анемiю трактували як нормоцитарну, нормохромну,
гiпорегенераторну, середнього ступеня тяжкостi; на 21-шу добу анемiя була середнього сту-
пеня тяжкостi, але норморегенераторна. На 28-му добу дiагностували нормоцитарну, нор-
мохромну та норморегенераторну анемiю легкого ступеня тяжкостi.
Хворi були подiленi на групи за ступенем тяжкостi анемiї [1, 2]: група 1 — з легким
ступенем (з вмiстом Hb нижче 110 та вище 91 г/л); група 2 — iз середнiм ступенем (Hb
вiд 90 до 70 г/л); група 3 — з тяжким ступенем (Hb нижче 70 г/л). У вихiдному станi
групу 1 становили 16 хворих, групу 2 — 23, групу 3 — 21 хворий. Найбiльша кiлькiсть
хворих з тяжким ступенем анемiї була зареєстрована пiсля проведення ХТ (25 осiб), iз
середнiм ступенем (48 осiб) — на 21-шу добу, а з легким ступенем анемiї (група 1 — 34
особи, група 2 — 26 осiб) — на 28 добу.
Для хворих з легким, середнiм та тяжким ступенем анемiї було розраховано середнi зна-
чення показникiв гемограми — загальнi для всiх етапiв дослiдження (див. табл. 2). У хворих
1-, 2- та 3-ї груп кiлькiсть Rt була достовiрно нижчою вiдповiдного показника групи конт-
ролю на 13,07, 51,49 та 81,78% (P < 0,05). Показник MCV у хворих 1-ї групи був недосто-
вiрно нижчим контрольного значення на 2,64% (P > 0,05); у хворих 2-ї групи недостовiрно
Таблиця 1. Характеристика анемiї у хворих на ГМЛ (M ±m)
Показник
Контроль
норми
(n = 31)
Хворi на ГМЛ
ВC
(n = 60)
Пiсля ХТ
(n = 60)
14-та доба
(n = 60)
21-ша доба
(n = 60)
28-ма доба
(n = 60)
Hb, г/л 131,90 ± 1,76 79,05 ± 2,23∗ 72,52 ± 1,77∗# 75,63 ± 1,49∗ 84,18 ± 1,11∗# 92,18 ± 1,07∗#
RBC, ×1012/л 4,28 ± 0,06 2,68 ± 0,09∗ 2,32± 0,07∗# 2,49± 0,07∗ 2,90± 0,06∗# 3,23± 0,06∗#
CI 0,92 ± 0,01 0,90 ± 0,01∗ 0,95± 0,02∗# 0,92± 0,01# 0,88± 0,01∗ 0,86± 0,01∗#
Ht, % 38,88 ± 0,71 24,58 ± 0,78∗ 22,15 ± 0,59∗ 23,20 ± 0,51∗ 26,18 ± 0,38∗ 28,82 ± 0,38∗#
MCV, фл 90,84 ± 1,17 92,42 ± 0,64 96,16 ± 0,78∗# 93,95 ± 0,71∗ 91,04 ± 0,70 89,66 ± 0,59∗#
MCH, пг 30,83 ± 0,23 29,91 ± 0,25∗ 31,64 ± 0,30∗# 30,74 ± 0,28# 29,31 ± 0,26∗ 28,73 ± 0,23∗#
Rt, %� 5,05 ± 0,23 2,28 ± 0,20∗ 0,94± 0,09∗# 1,91± 0,12∗ 3,43± 0,16∗# 4,65± 0,21#
∗P < 0,05 вiдносно контролю норми. #P < 0,05 вiдносно значень у ВС.
Таблиця 2. Показники гемограми в залежностi вiд ступеня тяжкостi анемiї (M ±m)
Показник
Контроль норми
(n = 31)
Хворi на ГМЛ
Група 1 (n = 78) Група 2 (n = 160) Група 3 (n = 62)
Hb, г/л 131,90 ± 1,76 98,91 ± 0,73∗ 79,59 ± 0,38∗# 60,74 ± 0,68∗#∧
RBC, ×1012/л 4,28 ± 0,06 3,53 ± 0,04∗ 2,65± 0,02∗# 1,90± 0,03∗#∧
Rt, %� 5,05 ± 0,23 4,39 ± 0,13∗ 2,45± 0,05∗# 0,92± 0,17∗#∧
Ht, % 38,88 ± 0,71 31,16 ± 0,34∗ 24,58 ± 0,13∗# 18,28 ± 0,25∗#∧
MCV, фл 90,84 ± 1,17 88,44 ± 0,53 93,15 ± 0,39# 96,62 ± 0,55∗#∧
МСН, пг 30,83 ± 0,23 28,13 ± 0,20∗ 30,19 ± 0,12∗# 32,19 ± 0,17∗#∧
∗P < 0,05 вiдносно контролю норми. #P < 0,05 вiдносно значень групи 1. ∧P < 0,05 вiдносно значень
групи 2.
168 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
перевищував вiдповiдний показник здорових осiб на 2,54% (P > 0,05), а у хворих 3-ї гру-
пи достовiрно перевищував контрольний показник на 6,36% (P < 0,05). Показник MCН
у хворих 1-ї групи був достовiрно нижчим на 8,76% вiдносно контролю норми (P < 0,05), а
в 3-й групi достовiрно перевищував контрольне значення на 4,41% (P < 0,05). Поглиблен-
ня анемiї асоцiювалось iз зменшенням кiлькостi Rt, зростанням MCV i MCН та розвитком
гемодилюцiї. Мiж вмiстом Hb та кiлькiстю Rt визначено прямий достовiрний кореляцiйний
зв’язок: до проведення ХТ (r = 0,73; P < 0,05), пiсля ХТ (r = 0,77; P < 0,05), на 14-ту добу
(r = 0,65; P < 0,05), 21-шу добу (r = 0,64; P < 0,05) та 28-му добу (r = 0,69; P < 0,05).
При дослiдженнi КМ у хворих на ГМЛ у ВС спостерiгалася значна метаплазiя гемопое-
тичної тканини бластами та зниження абсолютної кiлькостi клiтин еритроїдного паростка.
Встановлено прогресуюче зниження кiлькостi еритроїдних клiтин на 44,51% на 14-ту добу
та активацiю їх пролiферацiї, починаючи з 21-ї доби дослiдження. На 14-ту добу була дiа-
гностована гематологiчна ремiсiя. Протягом наступних тижнiв спостерiгалося збереження
ремiсiї, поступове вiдновлення клiтинностi КМ та еритроїдного паростка.
Одночасно з формуванням анемiї у хворих на ГМЛ вiдмiчалося порушення метаболiзму
залiза, що полягали у перевантаженнi органiзму залiзом. Визначалося достовiрне зростання
вмiсту залiза в сироватцi (СЗ) i феритину (Фн) та зниження вмiсту трансферину (Тф)
порiвняно з контролем на всiх етапах дослiдження; найнижчий рiвень Тф спостерiгався
пiсля ХТ (P < 0,05). Зменшення Hb поєднувалося зi зниженням синтезу Тф та зростанням
синтезу Фн. Цi явища, зокрема, можуть бути обумовленi активацiєю iмунної системи [2, 13].
Отже, у хворих на ГМЛ у ВС розвивалася нормоцитарна, нормохромна, гiпорегенера-
торна анемiя середнього ступеня, що прогресувала пiсля ХТ. На 28-му добу дослiдження
дiагностувалася нормоцитарна, нормохромна, норморегенераторна анемiя легкого ступеня.
Спостерiгалася тенденцiя до зростання МСV та МСН пiсля ХТ та при поглибленнi ане-
мiї. Це може свiдчити про переважне пригнiчення пролiферативної активностi та вiдносно
менше гальмування гемоглобiнсинтезуючої функцiї еритроїдних клiтин КМ [2, 4].
Порушення пролiферативної здатностi еритроїдного паростка КМ, що призводить до
формування анемiї, може бути наслiдком неадекватної продукцiї ЕПО у виглядi абсолют-
ного або вiдносного дефiциту його активностi [3, 9, 11]. З’ясування цього питання було
основним завданням дослiдження.
Активнiсть ЕПО в плазмi кровi хворих на ГМЛ вивчалася в динамiцi, на всiх етапах
дослiдження. Показник активностi ЕПО, який визначався у хворих на ГМЛ, є фактичним
(ЕПОф). Активнiсть ЕПО, що вiдповiдала дослiджуваному рiвню Hb у хворих на ГМЛ та
розраховувалася для цього ж Hb в осiб з гострою постгеморагiчною анемiєю, є належною
активнiстю ЕПО (ЕПОн). Належний рiвень ЕПО розраховувався за графiком лiнiйної ло-
гарифмiчної регресiї, який описує залежнiсть ЕПО вiд рiвня Hb.
З метою встановлення адекватностi продукцiї ЕПО у хворих на ГМЛ порiвнювали
активнiсть ЕПОф з ЕПОн. Адекватнiсть ЕПО розраховувалася за формулою: адекватнiсть
ЕПО = ЕПОф−ЕПОн. У випадку отримання негативних значень визначався неадекватний
синтез ЕПО, а отже, i його дефiцит, а у випадку позитивних значень — збiльшення про-
дукцiї ЕПО, тобто вiдсутнiсть його дефiциту. Крiм того, розраховувся вiдносний дефiцит
ЕПО за формулою: дефiцит ЕПО = (ЕПОф/ЕПОн) · 100% − 100%.
Динамiка активностi ЕПО у хворих на ГМЛ подана в табл. 3.
При визначеннi продукцiї ЕПО у хворих на ГМЛ за iнформативним iнтегральним показ-
ником бiологiчної активностi ендогенного ЕПО встановлено, що вона була значно вищою,
нiж у здорових людей, яка в групi контролю становила (21,05± 1,19) мОд/мл. На початку
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 169
дослiдження (ВС) фактична активнiсть ендогенного ЕПО визначалася в межах вiд 27,2
до 1780,3 мОд/мл; в середньому ЕПОф становила (323,77 ± 48,29) мОд/мл та в 15,38 раза
перевищувала показник контролю (P < 0,05). Але належний рiвень активностi ендогенного
ЕПО змiнювався вiд 27,5 до 5645,2 мОд/ мл, значно перевищував ЕПОф, тому визначався
дефiцит ЕПО, що варiював вiд 2,00 до 99,40% та в середньому становив (−45, 48± 3,98)%.
Пiсля ХТ активнiсть ЕПОф коливалася вiд 50,2 до 1380,8 мОд/мл; спостерiгалося недо-
стовiрне зростання середнього значення ЕПОф порiвняно з попереднiм перiодом на 9,86%
(P > 0,05). Належний рiвень активностi ЕПО коливався вiд 79,7 до 4562,2 мОд/мл; де-
фiцит ЕПО становив вiд 27,0 до 93,0% та в середньому достовiрно збiльшився на 15,56%
вiдносно показника у ВС (P < 0,05). Причому пiсля ХТ дефiцит ЕПО реєструвався у всiх
хворих на ГМЛ.
На 14-ту добу вiд початку курсу ХТ активнiсть ЕПОф коливалася вiд 20,6 до
2599,3 мОд/мл та в середньому недостовiрно зростала порiвняно з вихiдним рiвнем
на 22,65% (P > 0,05). Належний рiвень активностi ЕПО коливався вiд 64,4 до
4570,4 мОд/мл. Дефiцит продукцiї ЕПО коливався вiд 20,0 до 90,1%; середнє значення
дефiциту ЕПО вперше зменшилось порiвняно з перiодом пiсля ХТ, однак було достовiрно
вищим на 10,24% вiдносно ВС (P < 0,05).
На 21-шу добу активнiсть ЕПОф варiювала вiд 44,8 до 485,6 мОд/мл та в середньому
була достовiрно нижче вiдносно ВС на 35,40% (P < 0,05). Активнiсть ЕПОн становила
вiд 52,1 до 830,1 мОд/мл; дефiцит ЕПО коливався вiд 14,0 до 81,5% та на 2,28% був нижче
середнього значення дефiциту у ВС (P > 0,05).
На 28-му добу вiд початку курсу ХТ показник ЕПОф визначався в межах вiд 30,9
до 415,6 мОд/мл; середнє значення ЕПОф було на 56,53% достовiрно нижчим вiдносно ВС
та залишалося достовiрно вищим показника групи контролю в 6,69 раза (P < 0,05). Актив-
нiсть ЕПОн становила вiд 34,0 до 830,1 мОд/мл; дефiцит ЕПО варiював вiд 7,0 до 84,3%,
в середньому становив (34,57 ± 2,02)% та на 10,91% був достовiрно нижчим вихiдного зна-
чення (P < 0,05).
Звертає на себе увагу надзвичайно широкий розмах коливань показникiв ЕПО (min,
max) — крiм власне бiометричного змiсту, вони, згiдно з теорiєю патогенезу, свiдчать про
нестабiльнiсть функцiонування та напружений стан системи, яку характеризують [2, 6, 15].
Активнiсть ендогенного ЕПО у хворих на ГМЛ значно перевищує фiзiологiчну актив-
нiсть у здорових осiб (контрольної групи). Однак всi хворi на ГМЛ до проведення ХТ мали
неоднакову здатнiсть до продукування ЕПО та вiдповiднiсть продукцiї ЕПО до рiвня Hb,
тобто її адекватнiсть була неоднаковою. У зв’язку з цим за адекватнiстю активностi ЕПО
до рiвня Hb на початку дослiдження вони були подiленi на три групи — A, B, C. Групу A
складали хворi з адекватною продукцiєю ЕПО та мiнiмальним дефiцитом ЕПО, який ко-
ливався вiд 0 до 14,99%. Групу В представляли хворi з помiрно неадекватною продукцiєю
Таблиця 3. Динамiка бiологiчної активностi ЕПО у хворих на ГМЛ (M ±m)
Показник
Хворi на ГМЛ (перiод дослiдження)
ВС
(n = 60)
Пiсля ХТ
(n = 60)
14 доба
(n = 60)
21 доба
(n = 60)
28 доба
(n = 60)
ЕПOф, мОд/мл 323,77 ± 48,29 355,70 ± 32,60 397,12 ± 52,31 209,16 ± 12,81∗ 140,75 ± 9,55∗
ЕПОн, мОд/мл 593,86 ± 71,2 912,98 ± 69,64 896,84 ± 57,91 368,24 ± 19,32∗ 215,12 ± 12,40∗
Дефiцит ЕПО, % −45,48± 4,98 −61,04 ± 2,21∗ −55,72± 2,28∗ −43,20 ± 2,13∗ −34,57± 2,02∗
∗P < 0,05 вiдносно значень у ВС.
170 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
ЕПО; рiвень дефiциту ЕПО коливався в межах вiд 15,00 до 84,99%. Групу С складали хворi
з вiдсутньою еритропоетиновою реакцiєю на анемiю; дефiцит ЕПО становив 85,00% та вище.
Вiдповiдно до цiєї стратифiкацiї, було проведено дослiдження синхронних змiн гемогра-
ми, мiєлограми, показникiв обмiну залiза та гемотрансфузiйної потреби у хворих з рiзним
вихiдним дефiцитом ЕПО.
Узагальненi данi щодо функцiональної активностi системи ЕПО хворих на ГМЛ про-
тягом дослiдження наведено в табл. 4. Аналiз отриманих результатiв свiдчить про те, що
у ВС 80,0% хворих на ГМЛ мали дефiцит продукцiї ЕПО, а пiсля проведення ХТ дефi-
цит ЕПО сформувався у всiх хворих. Пiсля ХТ дефiцит ЕПО виникав у хворих групи А,
у хворих групи В дефiцит дещо поглиблювався, а у групi С — послаблювався. Можливо,
це є наслiдком взаємодiї двох факторiв: по-перше, ХТ, яка знижує синтез ЕПО, та, по-дру-
ге, зниження активностi прозапальних цитокiнiв, внаслiдок чого розгальмовується синтез
ЕПО [5].
Вихiдний дефiцит ЕПО позначився не лише на реактивностi ЕПО, але й на динамiцi
показникiв гемограми, мiєлограми та метаболiзму залiза в подальшому.
В табл. 5 зведено результати вивчення гемограми в динамiцi дослiдження, в залежностi
вiд дефiциту ЕПО. У хворих на ГМЛ з максимальним дефiцитом ЕПО у ВС (група С) рi-
Таблиця 4. Динамiка активностi ЕПО у хворих на ГМЛ в залежностi вiд вихiдного дефiциту ЕПО (M ±m)
Показник Група До ХТ Пiсля ХТ 14-та доба 21-ша доба 28-ма доба
ЕПОф, А (n = 12) 157,95 ± 73,03 171,67 ± 49,70 505,59 ± 21,76 123,68 ± 16,81 85,03 ± 13,96
мОд/мл В (n = 41) 420,33 ± 62,10∗ 409,89 ± 40,43∗ 403,50 ± 81,88 238,41 ± 14,92∗ 153,13 ± 10,07∗
С (n = 7) 42,51 ± 4,00∗# 353,82 ± 83,53 173,77 ± 50,94∗# 184,39 ± 39,12 163,75 ± 49,19
Дефiцит А (n = 12) 2,17 ± 0,65 −35,25 ± 1,97 −28,85 ± 1,96 −19,71 ± 1,44 −12,14± 1,16
ЕПО, % В (n = 41) −49,21 ± 2,94∗ −65,21 ± 1,75∗ −59,83 ± 1,69∗ −45,60 ± 1,58∗ −37,18± 1,44∗
С (n = 7) −97,87 ± 0,47∗# −80,79 ± 4,03∗# −77,71 ± 4,37∗# −69,37 ± 2,72∗# −57,79± 5,32∗#
∗P < 0,05 вiдносно значень групи А. #P < 0,05 вiдносно значень групи В.
Таблиця 5. Спiввiдношення дефiциту ЕПО з показниками периферичного еритрону в динамiцi дослiдження
(M ±m)
Перiод Група
Показник
Нb, г/л МСV, фл MCH, пг Rt, %�
ВС — до ХТ А (n = 12) 101,83 ± 3,81 88,15 ± 1,00 27,44 ± 0,23 4,45± 0,32
В (n = 41) 76,17 ± 1,87∗ 92,97 ± 0,73∗ 30,31 ± 0,24∗ 1,90± 0,17∗
С (n = 7) 56,86 ± 2,59∗# 96,52 ± 1,74∗ 31,80 ± 0,39∗# 0,74± 0,28∗#
Пiсля ХТ А (n = 12) 91,92 ± 3,46 93,20 ± 1,30 29,79 ± 0,42 1,75± 0,16
В (n = 41) 68,76 ± 1,43∗ 96,26 ± 0,94 31,85 ± 0,36∗ 0,80± 0,08∗
С (n = 7) 61,29 ± 3,15∗# 100,65 ± 2,16∗ 33,52 ± 0,78∗ 0,36± 0,19∗#
14-та доба А (n = 12) 90,25 ± 2,63 89,26 ± 1,30 28,64 ± 0,49 3,26± 0,20
В (n = 41) 73,00 ± 1,31∗ 94,65 ± 0,80∗ 31,04 ± 0,49∗ 1,71± 0,09∗
С (n = 7) 66,00 ± 4,71∗ 97,85 ± 2,07∗ 32,62 ± 0,72∗ 0,80± 0,08#
21-ша доба А (n = 12) 96,25 ± 2,30 87,40 ± 1,03 27,67 ± 0,38 5,48± 0,25
В (n = 41) 81,76 ± 0,89∗ 91,25 ± 0,77∗ 29,49 ± 0,27∗ 3,11± 0,10∗
С (n = 7) 77,71 ± 2,51∗ 95,99 ± 3,09∗ 31,09 ± 1,04∗ 1,76± 0,09∗#
28-ма доба А (n = 12) 103,00 ± 1,96 89,27 ± 1,18 28,12 ± 0,44 7,33± 0,27
В (n = 41) 90,12 ± 0,92∗ 88,87 ± 0,67 28,49 ± 0,23 4,23± 0,11∗
С (n = 7) 85,71 ± 3,10∗ 94,95 ± 1,64∗# 31,19 ± 0,90∗# 2,50± 2,13∗#
∗P < 0,05 вiдносно значень групи А. #P < 0,05 вiдносно значень групи В.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 171
вень Hb протягом всього перiоду дослiдження був найнижчим та вiдповiдав анемiї тяжкого
ступеня, а на 28-му добу вiд початку курсу ХТ фiксувалася анемiя середнього ступеня тяж-
костi. У хворих з мiнiмальним та незначним дефiцитом ЕПО (групи А та В) фiксувалася
легка анемiя. Спостерiгалася тенденцiя до зростання MCV та MCH при зростаннi дефiциту
ЕПО, з досягненням максимальних значень пiсля ХТ.
При оцiнцi мiєлограм було встановлено, що абсолютна кiлькiсть клiтин еритроїдного
ряду в пацiєнтiв групи А достовiрно перевищує даний показник у групах В та С протягом
всього дослiдження (P < 0,05). При аналiзi показникiв обмiну залiза було з’ясовано, що
вмiст СЗ у хворих груп В та С був достовiрно вищим, нiж у хворих групи А, протягом
всього дослiдження та досягав максимальних значень на 14-ту добу. Продукцiя Фн у хворих
груп В та С достовiрно перевищувала показник групи А та досягала пiка пiсля ХТ.
Для хворих груп А, В та С були розрахованi середнi значення показникiв гемограми,
мiєлограми та обмiну залiза, узагальненi за весь перiод дослiдження.
При такому аналiзi добре визначається залежнiсть показникiв вiд дефiциту ЕПО.
При оцiнцi гемограм було з’ясовано загальну закономiрнiсть достовiрного зниження
вмiсту гемоглобiну та поглиблення анемiї при зростаннi дефiциту ЕПО. Для хворих групи
А середнiй вмiст Hb, розрахований за весь перiод дослiдження, становив (96,65 ± 1,37) г/л
та була характерна легка анемiя; для хворих групи В — (77,96 ± 0,79) г/л, анемiя серед-
нього ступеня; для хворих групи С — (69,51 ± 2,21) г/л (P < 0,05), анемiя тяжкого ступе-
ня. Аналогiчна тенденцiя стосувалась кiлькостi еритроцитiв та ретикулоцитiв. Визначення
морфометричних параметрiв еритроцитiв виявило достовiрне зростання MCV та MCH при
збiльшеннi дефiциту ЕПО.
Результати вивчення показникiв обмiну залiза вказували на достовiрне зростання вмiсту
ЗС та Фн i зниження синтезу Тф у пацiєнтiв груп В та С порiвняно з групою А та нормою,
тобто повнiстю пiдтвердили залежнiсть зростання порушень спецiфичного еритроїдного
метаболiзму при прогресiї дефiциту та формуваннi недостатностi ЕПО.
При аналiзi мiєлограм визначено зменшення клiтинностi еритроїдного паростка КМ при
зростаннi дефiциту ЕПО: в групi А клiтиннiсть еритроцитарного ряду становила (24,79 ±
±1,89)%, в групi В — (18,72±0,97)%, в групi С — (13,99±2,11)%. Спостерiгалася тенденцiя
до змiни спiввiдношення мiж дозрiваючими клiтинами центрального еритрону на користь
вмiсту базофiльних нормоцитiв у хворих груп В та С i полiхроматофiльних — у хворих
групи А. Зниження продукцiї ЕПО супроводжувалося зниженням регенераторної здатностi
КМ та збiльшенням кiлькостi еритроїдних клiтин з явищами дизеритропоезу.
Потреба в переливаннi еритроцитарної маси була найбiльшою у хворих групи С i ста-
новила (360,20 ± 28,02) мл на особу, меншою у хворих групи В — (183,64 ± 11,91) мл. Най-
менший об’єм перелитої еритроцитарної маси — (32,98 ± 10,57) мл на особу — отримали
пацiєнти групи А. Пацiєнти груп А та В отримали на 90,84 та 49,02% вiдповiдно достовiрно
менший об’єм еритроцитарної маси порiвняно з групою С (P < 0,05). На 28-му добу до-
слiдження хворi групи А вперше не потребували переливання еритроцитарної маси, тодi як
у iнших хворих зберiгалася потреба в гемотрансфузiях. Отже, потреба в переливаннi ери-
троцитарної маси прогредiєнтно зростала у вiдповiдностi до поглиблення дефiциту ЕПО.
Таке прогресуюче зростання потреби в гемотрансфузiях у пацiєнтiв з максимальним дефi-
цитом ЕПО асоцiюється зi зростанням ризику гемотрансфузiйних ускладнень [8, 12, 13], що
надає клiнiчної значущостi визначення дефiциту ЕПО та з’ясування його недостатностi як
фундаментального обгрунтування застосування еритропоетинтерапiї при гострiй мiєлоїднiй
лейкемiї в умовах iнтенсивної хiмiотерапiї [5, 6, 9, 10].
172 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
Таким чином, у роботi встановлено патогенетичний зв’язок i взаємодiю активностi ен-
догенного ЕПО i анемiчного синдрому, дефiциту ЕПО та поглиблення анемiї. У хворих на
ГМЛ при зростаннi дефiциту ЕПО визначається достовiрне зниження вмiсту гемоглобiну,
кiлькостi еритроцитiв та ретикулоцитiв, достовiрне зростання MCV i MCH, порушень пролi-
феративної здатностi та гемоглобiнсинтезуючої функцiї еритроїдних клiтин, що може бути
наслiдком впливу, крiм вiдомих факторiв (гемосупресорних цитокiнiв, ХТ та iн.), i дефiциту
ЕПО [3, 4, 11, 14]. Результати та їх аналiз переконливо свiдчать про те, що активнiсть ен-
догенного ЕПО, його вiдносний дефiцит та системна недостатнiсть є важливими, дiючими
факторами та ланцюгами формування i розвитку анемiї та, в цiлому, перебiгу онкогема-
тологiчного захворювання. Стосовно механiзмiв дiї ЕПО, вiд системних до молекулярних.
ЕПО — нирковий гормон глiкопротеїнової природи, головний фактор, що здiйснює конт-
роль i регуляцiю утворення, виживання, пролiферацiї та диференцiацiї еритроїдних клiтин
i до того ж має полiфункцiональнi властивостi. Ураження еритропоезу можуть бути спри-
чиненi порушеннями вироблення або розладами бiологiчної дiї ЕПО. Бiологiчна дiя ЕПО
залежить вiд його четвертинної структури, сiалiзацiї глiканiв, структури, щiльностi та ста-
ну ЕПО-Р, функцiональностi сигнальних шляхiв, експресiї генiв, вiдповiдi на гiпоксичний
стимул (анемiю) та стану системи ефекторiв [6–10]. Пошкодження на будь-якiй з описаних
ланок може привести до розладiв у гемопоетичнiй системi.
1. Алексеев Н.А. Анемия: Практическое руководство. – Ст.-Петербург: Гиппократ, 2004. – 511 с.
2. Руководство по гематологии / Ред. А.И. Воробьев. – Москва: Ньюдиамед, 2007. – 1275 с.
3. Blau A.C. Erythropoietin in cancer: Presumption of innocence? // Stem Cells. – 2007. – 25, Nо 8. –
P. 2094. – 2097.
4. Сaro J. J., Salas M., Ward A. et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients
with cancer: a systemic, quantitative review // Cancer. – 2001. – 91, Nо 12. – P. 2214–2221.
5. Elliott S., Pham E., Macdougall I. C. Erythropoietins: a common mechanism of action // Exp. hematol. –
2008. – 36, Nо 12. – P. 1573–1584.
6. Fisher J.W. Erythropoietin: Physiology and pharmacology update // Exp. Biol. and Med. – 2003. – 228,
No 1. – P. 1–14.
7. Moncada S., Palmer R.M. J., Higgs E.A. Nitric oxide. Physiology, pathophysiology, and pharmacology //
Pharmacol. Rev. – 1991. – 43, Nо 2. – P. 109–142.
8. Semenza G. L. Regulation of oxygen homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 // Physiology. – 2009. –
24, No 2. – P. 97–106.
9. Эритропоэтин / Ред. А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов. – Москва: Гэотар-Мед., 2002. –
400 с.
10. Fliser D., Haller H. Erythropoietin and treatment of non-anemic conditions – cardiovascular protection //
Hematology. – 2007. – 44, Nо 3. – P. 212–217.
11. Kostova G., Siljanovski N. Inadequate erythropoietin production in patients with multiple myeloma //
Prilosi. – 2004. – 25, No 1–2. – P. 53–66.
12. Py J.Y., Leo-Kodeli S., Fauveau L. et al. Hypotension and adverse transfusion reactions: from the associ-
ated clinical signs to the hypotensive transfusion reaction // Transfus. Clin. Biol. – 2009. – 16, Nо 1. –
P. 12–20.
13. Тanno T., Miller J. L. Iron loading and overloading due to ineffective erythropoiesis // Adv. Hematol. –
2010. – 21. – P. 1–8.
14. Bennett C. L., Luminari S., Nissenson A.R. et al. Pure red-cell aplasia and epoetin therapy // N. Engl.
J. Med. – 2004. – 351, Nо 14. – P. 1403–1408.
15. Лакин Г.Ф. Биометрия. – 3-е изд., перераб. и доп. – Москва: Высш. шк., 1982. – 310 с.
Надiйшло до редакцiї 01.08.2014Державна установа “Iнститут гематологiї
та трансфузiологiї НАМН України”, Київ
Вiнницький нацiональний медичний унiверситет
iм. М. I. Пирогова
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2014, №12 173
И.И. Лановенко, О.М. Березюк
Активность эритропоэтина как патогенетическое звено анемии
при острой миелоидной лейкемии
При обследовании больных острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) в условиях интенсивной
химиотерапии (ХТ) установлено развитие анемии, неадекватность продукции и дефицит
ендогенного эритропоэтина (ЭПО). Недостаточная продукция ЭПО возникала у 80% боль-
ных с ОМЛ до проведения ХТ и у всех пациентов после ХТ. Снижение продукции и разви-
тие недостаточности ЭПО сопровождалось углублением анемии, нарушений метаболизма
железа и увеличением потребности в переливании эритроцитарной массы. Показана па-
тогенетическая роль недостатности ЭПО в генезе анемии и обоснована целесообразность
эритропоэтинтерапии у больных ОМЛ.
I. I. Lanovenko, O.M. Berezyuk
The activity of erythropoietin as the pathogenetic component of anemia
in acute myeloid leukemia
During the investigation of the patients with acute myeloid leukemia (AML) under the conditions
of intensive chemotherapy (CT), the development of anemia, the inadequacy of production, and the
deficit of endogenic erythropoietin (EPO) are established. Insufficient production of EPO appeared
in 80% of patients with AML before the conducting CT and in all patients after CT. A reduction
in the production and the development of EPO insufficiency are accompanied by a deepening of
anemia, disturbances of the metabolism of iron, and by an increase in the need for the pouring
of erythrocytic mass. The pathogenetic role of the EPO insufficiency in the genesis of anemia is
shown, and the expediency of erythropoietintherapy in sick AML is substantiated.
174 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2014, №12
|