Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів

Упродовж останніх десятиліть склалася така тенденція, що на тернистому шляху до Нобелівської премії хімію зазвичай супроводжує біологія. Однак минулого року до них приєдналася ще й комп’ютерна технологія. Нобелівську премію 2013 р. в галузі хімії було присуджено Мартіну Карплусу (Martin Karplus),...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2014
1. Verfasser:	Кузьмін, В.Є.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2014
Schriftenreihe:	Вісник НАН України
Schlagworte:	Статті та огляди
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68889
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів / В.Є. Кузьмін // Вісн. НАН України. — 2014. — № 2. — С. 22-31. — Бібліогр.: 17 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-68889
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-688892014-10-02T03:01:39Z Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів Кузьмін, В.Є. Статті та огляди Упродовж останніх десятиліть склалася така тенденція, що на тернистому шляху до Нобелівської премії хімію зазвичай супроводжує біологія. Однак минулого року до них приєдналася ще й комп’ютерна технологія. Нобелівську премію 2013 р. в галузі хімії було присуджено Мартіну Карплусу (Martin Karplus), Майклу Левітту (Michael Levitt) і Арі Варшелю (Arieh Warshel) за «розроблення мультимасштабних моделей складних хімічних систем». На протяжении последних десятилетий сложилась такая тенденция, что на тернистом пути к Нобелевской премии химию обычно сопровождает биология. Однако в прошлом году к ним присоединилась еще и компьютерная технология. Нобелевская премия 2013 г. в области химии была присуждена Мартину Карплусу (Martin Karplus), Майклу Левитту (Michael Levitt) и Ари Варшелю (Arieh Warshel) за «разработку мультимасштабных моделей сложных химических систем». Over the past decades, there is a tendency that on the thorny path to the Nobel Prize chemistry usually accompanies biology. But last year, they were joined computer technology. Nobel Prize in Chemistry 2013 was awarded to Martin Karplus, Michael Levitt, and AriehWarshel for “the development of multiscale models for complex chemical systems”. 2014 Article Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів / В.Є. Кузьмін // Вісн. НАН України. — 2014. — № 2. — С. 22-31. — Бібліогр.: 17 назв. — укр. 0372-6436 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68889 544.165 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Статті та огляди Статті та огляди
spellingShingle	Статті та огляди Статті та огляди Кузьмін, В.Є. Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів Вісник НАН України
description	Упродовж останніх десятиліть склалася така тенденція, що на тернистому шляху до Нобелівської премії хімію зазвичай супроводжує біологія. Однак минулого року до них приєдналася ще й комп’ютерна технологія. Нобелівську премію 2013 р. в галузі хімії було присуджено Мартіну Карплусу (Martin Karplus), Майклу Левітту (Michael Levitt) і Арі Варшелю (Arieh Warshel) за «розроблення мультимасштабних моделей складних хімічних систем».
format	Article
author	Кузьмін, В.Є.
author_facet	Кузьмін, В.Є.
author_sort	Кузьмін, В.Є.
title	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів
title_short	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів
title_full	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів
title_fullStr	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів
title_full_unstemmed	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів
title_sort	комп’ютер – ваш вергілій у світі атомів
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2014
topic_facet	Статті та огляди
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68889
citation_txt	Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів / В.Є. Кузьмін // Вісн. НАН України. — 2014. — № 2. — С. 22-31. — Бібліогр.: 17 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT kuzʹmínvê kompûtervašvergílíjusvítíatomív
first_indexed	2025-07-05T18:38:20Z
last_indexed	2025-07-05T18:38:20Z
_version_	1836833256855568384
fulltext	22 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 КУЗЬМІН Віктор Євгенович — доктор хімічних наук, професор, завідувач відділу молекулярної структури і хемоінформатики Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України, theorchem@gmail.com КОМП’ЮТЕР — ВАШ ВЕРГІЛІЙ У СВІТІ АТОМІВ * Упродовж останніх десятиліть склалася така тенденція, що на тернис- тому шляху до Нобелівської премії хімію зазвичай супроводжує біологія. Однак минулого року до них приєдналася ще й комп’ютерна технологія. Нобелівську премію 2013 р. в галузі хімії було присуджено Мартіну Карп- лусу (Martin Karplus), Майклу Левітту (Michael Levitt) і Арі Варшелю (Arieh Warshel) за «розроблення мультимасштабних моделей складних хі- мічних систем». Ключові слова: Нобелівська премія, молекулярна динаміка біомолекул, комп’ютерні моделі, квантова хімія, молекулярна механіка, QSAR. Лауреати Нобелівської премії з хімії 2013 року Мартін Карплус (Martin Karplus) народився 15 березня 1930 р. у Відні, в єврейській родині. Після аншлюсу в 1938 р. він з матір’ю і старшим братом втік від нацистів через Швейцарію до США (батька тоді вже було заарештовано). Його сім’я у кількох поколіннях була пов’язана з медициною: дід, Йоганн Пауль Карплус, був відомим нейрофізіологом, професором неврології та психіатрії Міського неврологічного центру Від- ня; другий дід, з боку матері, Самуїл Абрамович Гольдштейн, уродженець Одеси, був ревматологом і директором популярної віденської клініки та грязелікарні Fango Heilanstalt. По приїз- ді в США родина оселилася в передмісті Бостона, де мешкав брат батька, інженер, винахідник автотрансформатора (варіа- ка) Едуард Карплус. У 1950 р. Мартін Карплус закінчив Гарвардський універси- тет, а у 1953 р. у Каліфорнійському технологічному інституті під керівництвом майбутнього нобелівського лауреата Лайну- са Полінга (Linus Pauling) здобув ступінь доктора філософії. У 1953—1955 рр. працював в Оксфордському університеті ра- зом із відомим математиком і хіміком-теоретиком Чарльзом Кулсоном (Charles Coulson). Потім викладав у Іллінойському СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ НОБЕЛІАНА-2013 УДК 544.165 * Назву статті запозичено з прес-релізу Нобелівського комітету. ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 23 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ та Колумбійському університетах, а в 1967 р. перейшов до Гарвардського університету, де й донині керує лабораторією хімії та хімічної біології. Водночас з 1995 р. М. Карплус обі- ймає професорську посаду в Страсбурзькому університеті. Цікава деталь: у Страсбурзі М. Карплус працює в Інституті супрамолекулярної науки та інженерії (Institut de Science et d’Ingénierie Supramoléculaires), який французький уряд свого часу організував для іншого нобелів- ського лауреата з хімії (1987) Жан-Марі Лена (Jean-Marie Lehn) — одного із засновників на- пряму супрамолекулярної хімії. Ж.-М. Лен є іноземним членом Національної академії наук України і кілька разів відвідував нашу країну. Під час одного з візитів він спеціально поїхав до Одеси, щоб вшанувати пам’ять академі- ка Олексія Всеволодовича Богатського, який стояв біля витоків супрамолекулярної хімії як в Україні, так і в Радянському Союзі. Майкл Левітт (Michael Levitt) народився 9 травня 1947 р. у Преторії (Південна Афри- ка), у єврейській родині, що походила з Лит- ви. У 1964 р. переїхав до Великої Британії, де в 1967 р. здобув ступінь бакалавра з фізики в лондонському Кінгс-коледжі. У 1967—1968 рр. стажувався в лабораторії Ш. Ліфсона (Shneior Lifson) Інституту Вейцмана (Ізраїль), де під керівництвом Арі Варшеля (Arieh Warshel) ви- вчав поведінку біологічних молекул з викорис- танням комп’ютерного моделювання. У 1971 р. у коледжі Гонвілл-енд-Кіз здобув ступінь док- тора філософії в галузі обчислювальної біоло- гії і продовжив постдокторські дослідження в Інституті Вейцмана. У жовтні 1974 р. його було прийнято науковим співробітником у Ла- бораторію молекулярної біології в Кембриджі, де він працював до 1979 р. Потім М. Левітт по- вернувся до Інституту Вейцмана, спочатку був доцентом, а з 1984 р. — професором хімічної фізики; у 1980—1983 рр. очолював відділення хімічної фізики цього Інституту. З 1987 р. — професор відділення структурної біології ме- дичної школи Стенфордського університету (в 1993—2004 рр. — завідувач цього відділення). Мартін Карплус на урочистому засіданні з нагоди присудження йому Нобелівської премії. Страсбурзький університет. Лис- топад 2013 р. Фото В.Є. Кузьміна Жан-Марі Лен (зліва) і В.Є. Кузьмін біля портрета академіка О.В. Богатського під час візиту нобелівського лауреата до Фі- зи ко-хімічного інституту ім. О.В. Богат- ського НАН України. 2009 р. Майкл Левітт дає одне з перших інтерв’ю після оголошення лауреатів Нобелівської премії з хімії. Жовтень 2013 р. 24 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Арі Варшель (Arieh Warshel) народився 20 листопада 1940 р. в кібуці Шде-Нахум у під- мандатній Палестині. Після служби в армії оборони Ізраїлю вступив до університету Тех- ніон у Хайфі, який закінчив у 1966 р., отримав- ши диплом бакалавра з хімії. З 1967 по 1969 р. працював у Інституті Вейцмана, де під керів- ництвом Ш. Ліфсона (Shneior Lifson) здобув ступінь доктора філософії з хімічної фізики. Постдокторське стажування (1970—1972) про- ходив у Гарвардському університеті в лабора- торії Мартіна Карплуса, після чого повернувся в Інститут Вейцмана. У 1974—1976 рр. працю- вав у лабораторії молекулярної біології в Кемб- риджі. У 1976 р. перейшов до Університету Південної Каліфорнії на хімічний факультет, з 1984 р. — професор. Моделювання в хімії Зазвичай коли мова заходить про використан- ня моделей у хімії, то насамперед згадують ку- лестрижневі моделі молекул або моделі уста- новок хімічних виробництв. Тоді як процес моделювання є одним із основних методів піз- нання в хімії, основою структурного підходу до вивчення речовин [1]. Моделювання влас- тивостей і реакційної здатності хімічних спо- лук — складова частина загальної стратегії до- сліджень, і його роль дедалі більше зростає. Основні причини визначаються успіхами роз- витку теоретичних уявлень про будову і функ- ціонування молекул та фантастичними досяг- неннями інформаційних і комп’ютерних тех- нологій. Моделювання (лат. modus — міра, образ, спо- сіб) здавна застосовували у науковому пізнан- ні. Наприклад, виникнення уявлень Демокріта і Епікура про атоми, їхню форму і способи з’єднання, про атомні вихори і зливи, пояснен- ня фізичних властивостей різних речовин за допомогою уявлення про круглі, гладкі або гачкуваті частинки, зчеплені між собою. Ці уявлення є прообразами сучасних моделей, що відображують ядерно-електронну будову ато- ма. У науці Нового часу спочатку застосовува- ли різні механічні моделі. Поступово метод моделювання став набувати дедалі більшого поширення, проникаючи в усі галузі наукового знання. XX століття надало методу моделю- вання нового імпульсу, що пов’язано з розкві- том кібернетики [2]. На думку більшості видатних хіміків, зокре- ма лауреата Нобелівської премії з хімії 1951 р. Арі Варшель із Нобелівською медаллю. 12 грудня 2013 р. Нобелівській лауреат з хімії 1951 р. Гленн Сіборг ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 25 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Гленна Сіборга (Glenn Theodore Seaborg), тео- ретичне моделювання є основним методом піз- нання в хімії, оскільки сутність хімічних явищ прихована від безпосереднього спостереження дослідника, тому пізнання здійснюють через побудову моделі невидимого об’єкта за непря- мими даними. Роль молекулярного моделювання як для фундаментальних, так і для прикладних дослі- джень у галузі молекулярної біології та біохімії неухильно зростає. Це пов’язано і з удоскона- ленням математичного апарату, і зі зростанням продуктивності обчислювальної техніки, і з накопиченням величезної кількості фактично- го матеріалу, що потребує аналізу. Використовуючи наявні дані про властивос- ті макромолекул, за допомогою комп’ютерів можна моделювати їхню структуру. Це дає чіт- ке уявлення про геометрію не лише всієї моле- кули, а й її активних центрів, що взаємодіють з лігандами. Досліджуються особливості топо- графії поверхні субстрату, характер його струк- турних елементів і можливі види міжатомної взаємодії з ендогенними речовинами або ксе- нобіотиками. З іншого боку, комп’ютерне мо- делювання молекул, використання графічних систем і відповідних статистичних методів дає змогу скласти досить повне уявлення про три- вимірну структуру фармакологічних речовин і розподіли їхніх електронних полів. Така су- марна інформація про фізіологічно активні ре- човини і субстрат має сприяти ефективному конструюванню потенційних лігандів з висо- кими комплементарністю та афінітетом. Рані- ше про такі можливості можна було лише мрі- яти, а нині вони вже стають реальністю. Важлива пізнавальна функція моделювання полягає в тому, щоб слугувати імпульсом, дже- релом нових теорій [3]. Нерідко буває так, що теорія спочатку виникає у вигляді моделі, що дає наближене, спрощене пояснення певного явища, виступає як первинна робоча гіпотеза, яка згодом може перерости в «передтеорію» — попередницю розвиненого вчення. При цьому в процесі моделювання виникають нові ідеї і форми експерименту, відкриваються раніше невідомі факти. Таке «переплетення» теоре- тичного й експериментального моделювання особливо характерне для розвитку фізичних теорій (наприклад, молекулярно-кінетичної або теорії ядерних сил). Моделювання — це не лише один із засобів відображення явищ і процесів реального світу, а й об’єктивний прак- тичний критерій перевірки істинності наших знань, яка здійснюється безпосередньо або за допомогою встановлення їхніх зв’язків з іншою теорією як моделлю, адекватність якої вважа- ють практично обґрунтованою. В органічному поєднанні з іншими методами пізнання моде- лювання виступає як процес поглиблення піз- нання, його руху від відносно бідних на інфор- мацію моделей до моделей змістовніших, які повніше розкривають сутність досліджуваних явищ реальності. Передісторія Основні досягнення нинішніх нобелівських лауреатів ґрунтуються на двох «китах» — це квантова хімія і молекулярна механіка. За роз- роблення квантово-хімічних методів Вальте- ра Кона (Walter Kohn) і Джона Попла (John Anthony Pople) було удостоєно Нобелівської премії з хімії в 1998 р. Квантову механіку, на яку спирається квантова хімія, розробили за 75 років до того, і вона принесла п’ять Нобе- лівських нагород у період з 1918 по 1933 р. Ла- уреатами були: Макс Планк (1918), Нільс Бор (1922), Луї де Бройль (1929), Вернер Гейзен- берг (1932) і Ервін Шредінгер разом із Полем Діраком (1933). Молекулярна механіка має не менш славну передісторію. Насамперед було розроблено концепцію потенціалів міжмолекулярної вза- ємодії. Це відбулося ще в докомп’ютерну еру, в 1946 р. [4, 5], і за основу було взято потенціал Кулона (електростатичний потенціал) та по- тенціал Ван дер Ваальса (Нобелівська премія з фізики в 1910 р.). Поява комп’ютерів надала нового поштовху роботам у цій галузі. Норман Еллінджер (Norman Allinger) створив програ- му для оптимізації структури молекул з вико- ристанням потенціалів міжмолекулярної вза- ємодії. З того часу цей підхід почали називати 26 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ молекулярною механікою [6] і застосовувати для вивчення систем органічних молекул. Паралельним шляхом пішли Джордж Немет (George Nemethy) і Гарольд Шерага (Harold A. Scheraga) [7]. Вони розробили спрощену вер- сію потенціалів взаємодії і застосували їх для оптимізації структури білків. Перевагою методів, що використовують кла- сичні потенціали, є відносна легкість розра- хунку енергії та можливість вивчення великих систем. Однак такі методи не можна застосо- вувати для вивчення хімічних реакцій, у яких відбувається утворення нових молекул. Кван- тово-хімічні методи, навпаки, добре пристосо- вані для моделювання хімічних реакцій, тобто процесів руйнування одних молекул і утворен- ня інших, але ці методи є дуже ресурсомістки- ми і придатні для вивчення лише відносно не- великих систем. Ще одне ключове питання, яке потребува- ло вирішення, — це опис і аналіз конформацій біомакромолекул. Тут знову є два шляхи: пер- ший, використаний Норманом Еллінджером у його молекулярно-механічних методах, ґрун- тувався на мінімізації енергії системи й визна- ченні однієї глобальної конформації; другий, запропонований Джорджем Неметом і Гароль- дом Шерагою, полягав у використанні методів статистичної механіки, таких як молекулярна динаміка чи метод Монте-Карло [8], для фор- мування множини конформацій з відповідни- ми статистичними вагами. Заслуги лауреатів Усіх трьох цьогорічних нобелівських лауреатів об’єднує інтерес до обчислювальної та струк- турної біохімії, тобто до визначення структури молекул складних хімічних речовин. Моде- лювання не тільки допомагає уявити собі бу- дову речовини, моделюється також і перебіг хімічних реакцій. У сучасній біології поряд із термінами in vivo та in vitro вже часто користу- ються виразом in silico, який власне й позначає комп’ютерне моделювання. Хімічні реакції відбуваються блискавично. За частки мілісекунди електрони «перестри- бують» від одного атомного ядра до іншого, що практично неможливо спостерігати в екс- перименті. Лауреати Нобелівської премії з хі- мії 2013 р. розробили методи, які дають змо- гу вивчити ці, приховані від ока дослідника, процеси. Молекули білків можуть складатися з кіль- кох тисяч амінокислот, а також включати й інші компоненти. Завдяки водневим зв’язкам ланцюжки амінокислот утворюють спіралі або кулі — вторинну структуру білка. Спіралі згортаються в «клубки», формуючи третинну структуру. При цьому слід розуміти, що такі «клубки» утворюються не випадково, а мають характерну для кожного білка форму. Об’єд- нан ня кількох «клубків» — це четвертинна структура білка, наприклад, молекула гемо- глобіну людини складається з чотирьох таких «клубків». Сучасні комп’ютерні програми на основі послідовності амінокислот (первинної структури) можуть передбачити, якими бу- дуть вторинна і третинна структури білкової молекули. Повністю завдання передбачення третинної структури білка за заданою послі- довністю амінокислот ще не вирішено, надто великих обчислювальних потужностей воно потребує. Однак уже змодельовано структу- ри багатьох білкових молекул. У розробленні таких програм брав активну участь один із ни- нішніх лауреатів — Майкл Левітт. Однак уявити структуру молекули — не єди- на мета вченого. Важливо зрозуміти, як відбу- ватиметься хімічна реакція. Здійснюючи реак- цію в пробірці, можна оцінити лише початкову та кінцеву стадії процесу. До того ж дослідник, якому потрібно, скажімо, підібрати ліки, що інгібують певну хімічну реакцію в організмі, має перебрати тисячі речовин, щоб знайти ті, які забезпечать необхідний ефект. Це трива- лий, дорогий, трудомісткий процес. Звичай- но, такому досліднику хочеться, щоб більшу частину роботи за нього виконав комп’ютер: змоделював перебіг усіх цих реакцій, відібрав з тисяч претендентів молекули з відповідними властивостями. Саме це завдання почали вирі- шувати в 1970-ті роки сьогоднішні нобелівські лауреати. ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 27 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ І тут починаються труднощі. Можна по- будувати модель перебігу реакції, виходячи з класичної ньютонівської фізики, але точність такого моделювання виявляється недостат- ньою. Атоми й електрони все ж таки не пруж- ні кульки, наділені електричним зарядом. У хімічних реакціях не можна не враховувати квантові ефекти, однак, переходячи до моде- лювання з урахуванням квантової фізики, ми швидко розуміємо, що комп’ютер не може впо- ратися з цим завданням — надто великі обсяги розрахунків, і обчислювальних потужностей не вистачає. Виявляється, в такий спосіб мож- на змоделювати лише дуже прості реакції. Революційність роботи нобелівських лау- реатів полягає в тому, що їм вдалося поєднати ньютонівску класичну механіку, яка описує макрооб’єкти, з квантовою фізикою. Раніше хіміки, вивчаючи реакції, мали обирати, мето- дами якої з цих двох наук вони оперуватимуть. Перевага класичної фізики полягає в простоті розрахунків, також з її допомогою можна опи- сувати великі молекули — макромолекули, але вона не придатна для моделювання хімічних реакцій — тут уже потрібно брати на озброєн- ня квантову фізику. Проте квантово-хімічні розрахунки вкрай складні і вимагають дуже потужних комп’ютерів, через що їх виконують лише для невеликих молекул. Мартін Карп- лус, Майкл Левітт і Арі Варшель розробили обчислювальні методи, в яких використали і класичну, і квантову фізику. Тепер, моделю- ючи, наприклад, взаємодію в організмі моле- кули лікарської речовини з білком-мішенню, комп’ютер виконує квантово-хімічні розра- хунки тільки для тих атомів у молекулі білка, які безпосередньо взаємодіють з молекулою ліків. Іншу частину великої білкової молеку- ли описують методами молекулярної механіки (класичної фізики). Арі Варшель і Мартін Карплус почали пра- цювати над комп’ютерним моделюванням хі- мічних реакцій у 70-ті роки минулого століт- тя. Перша створена ними програма визначала структуру лише порівняно простих плоских молекул [9] (рис. 1). Проте вже в цій програ- мі вони поєднали класичну і квантову фізику: для атомних ядер і σ-електронних орбіталей використовували ньютонівську фізику, а для π-електронних орбіталей — квантову. У 1976 р. А. Варшель і М. Левітт показали, що можна навчити програму за формальни- ми ознаками розділяти електрони, включені у Рис. 1. Розрахована структура молекули 1,6-дифеніл- 1,3,5-гексатрієну Рис. 2. Схема роз- щеплення лізоци- мом глікозидного ланцюга; праворуч показано фрагмент, розрахований мето- дами квантової хі- мії, решту системи змодельовано мето- дами молекулярної механіки 28 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ класичну модель, і електрони, описані за допо- могою квантової хімічної моделі. Вони побуду- вали модель, яка описує, як фермент лізоцим розщеплює глікозиди [10] (рис. 2). Усі три нинішні лауреати зробили зна- чний внесок у розвиток методів моделювання структури, динаміки і функцій біомолекул, у тому числі методів молекулярної динаміки, квантової хімії та комбінації методів квантової механіки з класичними розрахунковими під- ходами. Ці методи дають змогу моделювати, зокрема, перебіг ферментативних реакцій за участю білка-ферменту, механізм згортання невеликих біополімерів, поведінку біомолекул у розчині тощо. Завдяки роботам М. Карплу- са, М. Левітта і А. Варшеля методи розрахунку складних молекул стали фактично інструмен- тарієм, який дозволяє зрозуміти, як функціо- нує біомакромолекула — велике хімічне утво- рення або навіть комплекс кількох біомакро- молекул. Нобелівські лауреати з хімії 2013 р. значною мірою є теоретиками, більше навіть біофізика- ми, оскільки ці обчислювальні методи перебу- вають на стику хімії, математики і біофізики. Так, Мартін Карплус у своїх роботах, почина- ючи з 70-х і впродовж 80-х років, розробляв різні підходи до молекулярно-динамічних роз- рахунків. Він є співавтором широко відомої програми для молекулярного моделювання CHARMM (Chemistry at HARvard Macromo- lecular Mechanics) [11]. Однак хочеться відзна- чити і його перші роботи, в яких він зробив цінний внесок у розвиток методології ЯМР- спектроскопії для розрахунку структури моле- кул. Знамените рівняння Карплуса [12] (рис. 3) пов’язує так звані віцинальні константи спін- спінової взаємодії J — параметри, які ми може- мо отримати експериментально з ЯМР-спект- ра, з двогранними кутами ϕ, тобто геометрични- ми параметрами, що характеризують взаємне розташування атомів у молекулі. І це важлива цеглинка для визначення структур молекул, зокрема таких великих, як білки або нуклеїно- ві кислоти. Підсумовуючи, можна зазначити, що пло- дами праць нинішніх нобелівських лауреа- тів стали багатовимірні моделі для вивчення комплексних хімічних систем. Їхні досліджен- ня заклали підґрунтя для розроблення найпо- тужніших сучасних комп’ютерних програм, які допомагають людству зрозуміти складні хімічні процеси. Що залишилося за рамками рішення Нобелівського комітету На жаль, величезний пласт проблем моделю- вання складних хімічних систем залишився поза увагою Нобелівського комітету. Йдеться про моделі «структура — властивості», осно- вані на методах хемоінформатики. Можливо, це пов’язано з тим, що засновник зазначено- го наукового напряму Корвін Хенч (Corwin Hansch) (1918—2011) лише два роки не дожив до нинішнього свята наукової думки. Інакше він би гідно доповнив тріо цьогорічних лау- реатів. Ще в 1962 р. в журналі Nature було опуб- ліковано статтю Корвіна Хенча, присвячену методології пошуку кількісних залежностей біологічної активності речовин від їх хімічної структури, яка згодом дістала назву QSAR. Ця робота К. Хенча поклала початок широкому використанню математичних методів у раціо- нальному створенні лікарських препаратів [13]. На сьогодні QSAR/QSPR (Quantitative Struc- ture Activity/Property Relationship) моделі є досить ефективним універсальним інструмен- том для розроблення нових речовин і матеріа- лів з комплексом корисних властивостей [14]. Спочатку QSAR був спробою виразити від- носну величину біологічної властивості в тер- мінах набору фізичних параметрів, що харак- Рис. 3. Рівняння Карплуса 3J = 4 — 0,5 cos(φ) + + 9,5 cos(2φ) ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 29 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ теризують гідрофобні, електронні та стеричні властивості. Сьогодні QSAR розглядають значно ширше — як закономірність, отриману за допомогою комп’ютера, що кількісно опи- сує будь-яку властивість (у тому числі й біо- логічну активність) у термінах дескрипторів хімічної структури. Молекулярні дескрипто- ри — числові величини, що характеризують ті чи інші особливості молекулярної структу- ри, які визначають досліджувану властивість хімічних сполук. Методологія QSAR розви- вається бурхливо і дуже плідно. Як приклад можна навести ліки, створені з використанням QSAR-моделей: Дорзоламід (Dorzolamide) для лікування глаукоми; Саквінавір (Saquinavir), Індинавір (Indinavir), Ритонавір (Ritonavir), Нелфінавір (Nelfinavir) для ВІЛ-терапії; про- тизапальні засоби на основі інгібіторів COX-2 (циклооксигенази) та багато інших. У цій галузі науки працюють сотні талано- витих учених у різних країнах світу і, без сум- ніву, цей науковий напрям ще дасть своїх нобе- лівських лауреатів. Розробки українських учених у галузі хімічного моделювання В Україні над проблемами моделювання пра- цює ціла низка академічних установ і вищих навчальних закладів. Це насамперед Кібер- нетичний центр НАН України, який охоплює такі наукові підрозділи, як відділи матема- тичного моделювання та аналізу складних систем, чисельних методів та комп’ютерного моделювання, методів системного моделю- вання, математичних систем моделювання проблем екології та енергетики, методів ін- дуктивного моделювання та керування. Слід відзначити також Інститут проблем моде- лювання в енергетиці ім. Г.Є. Пухова НАН України. Тут кожні два роки проводять на- укові конференції, присвячені проблемам моделювання, на яких, зокрема, розглядають питання математичного та імітаційного мо- делювання для вирішення завдань енергети- ки, економічних процесів, впливу енергети- ки на екологію регіонів. На жаль, спеціалізованих наукових центрів моделювання хімічних систем в Україні немає. Проте в різних інститутах Відділення хімії НАН України, на хімічних факультетах уні- верситетів працює значна кількість фахівців, що використовують згадані методи квантової хімії, молекулярної механіки, хемоінформати- ки та молекулярної динаміки як у фундамен- тальних, так і в прикладних дослідженнях. Раз на два роки в різних містах України — Харкові, Києві, Одесі, Львові — дослідники збираються разом на міжнародному симпозіумі «Методи Корвін Хенч (Corwin Hansch) (1918—2011) Академік Олексій Всеволодович Богатський (1929—1983) 30 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ та програми комп’ютерної хімії» [15], щоб по- ділитися з колегами отриманими результата- ми, обговорити різні проблеми моделювання складних хімічних систем. Щодо розроблення та реалізації моделей QSAR/QSPR найбільш послідовні й систе- матичні дослідження в цій галузі проводять у Фізико-хімічному інституті (ФХІ) ім. О.В. Бо- гатського НАН України (відділ молекуляр- ної структури і хемоінформатики). Важливо нагадати, що засновник Інституту академік О.В. Богатський у 1973 р. фактично першим в Україні опублікував роботу, присвячену QSAR-аналізу психотропної активності похід- них 1,4-бенздіазепінів [6]. Сьогодні його учні активно розвивають QSAR/QSPR-методологію в новому напрямі наукової проблематики — цілеспрямованому пошуку та молекулярному дизайні нових біоло- гічно активних речовин на основі структурно- функціонального аналізу сполук, що враховує їхню топологію і геометрію, а також розподіл властивостей атомів у молекулі [17]. Значним науковим доробком співробітників ФХІ є до- слідження впливу структури кількох тисяч сполук на різні їх властивості, зокрема понад сорок видів біологічної активності. Для вирі- шення цих завдань було створено ієрархічну QSAR-технологію (HІТ QSAR), спрямовану на оптимізацію процесу розроблення нових ефективних біологічно активних речовин. За- вдяки ієрархічній стратегії на кожній стадії ви- користання цієї технології відповідне QSAR- завдання вирішують не «з нуля», а викорис- товуючи інформацію, отриману на попередніх стадіях дослідження. У розробленій технології застосовано оригінальне симплексне представ- лення молекулярної структури. Це дає мож- ливість визначити для набору досліджуваних молекул загальні фрагменти, які сприяють або перешкоджають прояву конкретної біологіч- ної активності. Унікальна і принципова особливість запро- понованої технології полягає в багатоплано- вості ієрархічної стратегії, яка стосується: мо- делей опису молекулярної структури сполук, моделей опису атомів у молекулярних симп- лексах, структурних параметрів, шкал оцінки активності, математичних методів, які вико- ристовують для встановлення зв’язку струк- тура — активність, кінцевої мети вирішення QSAR-завдання (прогноз → інтерпретація → оптимізація структури → молекулярний ди- зайн). Результатом застосування ієрархічної технології є набір різних QSAR-моделей, які, доповнюючи одна одну, вирішують завдання віртуального скринінгу, оцінки впливу струк- турних факторів на активність, модифікації вже відомих молекулярних структур та кон- струювання нових для забезпечення високої ефективності відповідних сполук. Запропонована ієрархічна QSAR-технологія є ефективнішою за QSAR-моделі, що викорис- товували дотепер, оскільки на кожній стадії її реалізації стає зрозуміло, які особливості молекулярної структури важливі для прояву активності, що вивчається, а які ні. Такий під- хід однозначно вказує, до якої межі доцільно ускладнювати QSAR-моделі, щоб не витрача- ти зайвих ресурсів. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Моделирование в химии / под ред. Б.М. Кедрова. — М.: Наука, 1975. 2. Сичивица О.М. Методы и формы научного познания. — М.: Высш. шк., 1993. 3. Штофф В.А. Моделирование и философия. — М.: Наука, 1966. 4. Westheimer F.H., Mayer J.E. The theory of the racemization of optically active derivatives of diphenyl // J. Chem. Phys. — 1946. — V. 14. — P. 733. 5. Hill T.L. On Steric Effects // J. Chem. Phys. — 1946. — V. 14. — P. 465. 6. Allinger N.L., Miller M.A., Chow L.W. et al. The calculated electronic spectra and structures of some cyclic conjugated hydrocarbons // J. Amer. Chem. Soc. — 1965. — V. 87. — P. 3430. 7. Nemethy G., Scheraga H. Theoretical determination of sterically allowed conformations of a polypeptide chain by a computer method // Biopolymers. — 1965. — V. 4. — P. 155. ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 2 31 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 8. Frenkel D., Smit B. Understanding Molecular Simulations. — San Diego: Academic Press, 1996. 9. Warshel A., Karplus M. Calculation of ground and excited state potential surfaces of conjugated molecules. I. Formulation and parametrization // J. Amer. Chem. Soc. — 1972. — V. 94. — P. 5612. 10. Warshel A., Levitt M. Theoretical studies of enzymic reactions: dielectric, electrostatic and steric stabilization of the carbonium ion in the reaction of lysozyme // J. Mol. Biol. — 1976. — V. 103. — P. 227. 11. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D. et al. CHARMM: A program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations // J. Comp. Chem. — 1983. — V. 4. — P. 187. 12. Karplus M. Vicinal proton coupling in nuclear magnetic resonance // J. Am. Chem. Soc. — 1963. — V. 85. — P. 2870. 13. Hansch C., Maloney P., Fujita T., Muir R. Correlation of Biological Activity of Phenoxyacetic Acids with Hammett Substituent Constants and Partition Coefficients // Nature. — 1962. — V. 194. — P. 178—180. 14. Cherkasov A., Muratov E., Fourches D. et al. QSAR Modeling: Where have you been? Where are you going to? // J. Med. Chem. — 2013. — DOI: 10.1021/jm4004285. 15. http://macc.org.ua/MACC-5/. 16. Богатский А.В., Вихляев Ю.И., Андронати С.А. и др. 1,4-Бенздиазепины, их циклические гомологи и аналоги. XII. Влияние эффектов электронных смещений на свойства производных 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепинов // Химия гетероцикл. соединений. — 1973. — № 11. — С. 1558. 17. Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N. et al. Virtual screening and molecular design based on hierarchical QSAR technology // Recent Advances in QSAR Studies. — London: Springer, 2010. — P. 127—176. Стаття надійшла 30.12.2013 В.Е. Кузьмин Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины Люстдорфская дорога, 86, Одесса, 65080, Украина КОМПЬЮТЕР — ВАШ ВЕРГИЛИЙ В МИРЕ АТОМОВ На протяжении последних десятилетий сложилась такая тенденция, что на тернистом пути к Нобелевской пре- мии химию обычно сопровождает биология. Однако в прошлом году к ним присоединилась еще и компьютерная технология. Нобелевская премия 2013 г. в области химии была присуждена Мартину Карплусу (Martin Karplus), Майклу Левитту (Michael Levitt) и Ари Варшелю (Arieh Warshel) за «разработку мультимасштабных моделей сложных химических систем». Ключевые слова: Нобелевская премия, молекулярная динамика биомолекул, компьютерные модели, квантовая химия, молекулярная механика, QSAR. V.E. Kuz’min Bogatsky Physico-Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine 86 Lustdorfskaya Doroga, Odessa, 65080, Ukraine THE COMPUTER — YOUR VIRGIL IN THE WORLD OF ATOMS Over the past decades, there is a tendency that on the thorny path to the Nobel Prize chemistry usually accompanies biology. But last year, they were joined computer technology. Nobel Prize in Chemistry 2013 was awarded to Martin Karplus, Michael Levitt, and AriehWarshel for “the development of multiscale models for complex chemical systems”. Keywords: Nobel Prize, molecular dynamics of biomolecules, computer models, quantum chemistry, molecular mechan- ics, QSAR.

Комп’ютер – ваш Вергілій у світі атомів

Institution

Ähnliche Einträge